每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)實習記者 王帆    每經(jīng)編輯 趙橋    

圖片來源：視覺中國

日前，國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）藥品審評中心發(fā)布通知，公開征求羥乙基淀粉三類注射液說明書（修訂稿）的意見。征求意見稿提示，在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會增加死亡和腎臟替代治療風險。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，這是國家藥監(jiān)局自2005年以來第三次提示使用羥乙基淀粉藥物存在腎功能損害等風險，但將“致死”警告列入藥品說明書，實屬首次。廣東省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學科一醫(yī)生向記者表示，其所屬醫(yī)院近幾年已不再使用羥乙基淀粉補充血容量，改用白蛋白、血漿、琥珀酰明膠注射液等替代品。

值得一提的是，此次修訂說明書的三款注射液涉及17家藥企共26個藥品，其中不乏華潤雙鶴、華仁藥業(yè)、哈三聯(lián)等大型上市藥企。

藥品說明書首現(xiàn)“致死”警告

據(jù)了解，含羥乙基淀粉類藥品為血容量補充藥，主要用于預(yù)防和治療各種原因造成的低血容量，屬于治療性輸液范疇。2013年，由于羥乙基淀粉類藥品的國際關(guān)鍵研究被揭露造假，加之國內(nèi)外多次出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的案例，羥乙基淀粉類藥品的臨床使用問題備受爭議。

國家藥監(jiān)局通知亦顯示，羥乙基淀粉主要用于治療和預(yù)防血容量不足，在我國上市多年；近年來，國內(nèi)外廣泛使用，暴露出羥乙基淀粉類藥品嚴重的安全性問題；為增加臨床使用的安全性，現(xiàn)起草羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液說明書和羥乙基淀粉130/0.4（0.42）電解質(zhì)注射液說明書（修訂稿），向各界征求意見。

國家藥監(jiān)局藥品審評中心網(wǎng)頁截圖

實際上，這并非國家藥監(jiān)局第一次提示羥乙基淀粉類藥品存在不良反應(yīng)。2005年4月，原國家食藥監(jiān)總局發(fā)布通知，稱羥乙基淀粉40、20氯化鈉注射液可導致腎功能損害，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員臨床應(yīng)用需嚴格掌握適應(yīng)癥，避免長期、大劑量使用，用藥期間注意監(jiān)測腎功能、尿常規(guī)、尿量等指標。

2014年2月，監(jiān)管部門進一步提示羥乙基淀粉不僅可能導致腎功能損害，還將導致特定健康條件患者死亡率提高。而這次，監(jiān)管部門直接將“致死”警告寫進了藥品說明書。

記者查閱發(fā)現(xiàn)，此次涉及的三類注射液說明書修訂稿中，開頭均用黑體加粗字體突出警告信息：在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會增加死亡和腎臟替代治療；對于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉。

隨后，記者在藥智數(shù)據(jù)網(wǎng)上隨機查閱現(xiàn)有多款羥乙基淀粉的藥品說明書，對比發(fā)現(xiàn)，此前該藥品說明書并未提示藥品致死風險，僅在“禁忌”一欄提示液體負荷過多、腎功能衰竭、接受透析治療等病人禁止使用該藥品。

此外，此次修訂稿還在原基礎(chǔ)上，新增了包括危重癥患者、嚴重肝功能損傷、充血性心力衰竭、器官移植患者等禁忌使用群體。

醫(yī)藥界為其使用“吵”了5年

作為臨床上常見的用于休克急救的藥品，羥乙基淀粉近幾年飽受爭議。2013年，曾推動羥乙基淀粉藥品全球臨床應(yīng)用的德國麻醉學家Joachim Boldt被爆出學術(shù)造假，一石激起千層浪，各大醫(yī)學雜志紛紛撤下相關(guān)學術(shù)論文。

“原先關(guān)鍵的研究存在造假，導致對這個藥的信任度直線下降。”廣東省某三甲醫(yī)院重癥醫(yī)學科一醫(yī)生告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，“再加上這個藥本身存在一定的副作用，爭議就愈演愈烈，形成了贊成使用和不贊成使用的兩派意見。”記者注意到，在丁香園等多個國內(nèi)醫(yī)藥社區(qū)上，關(guān)于羥乙基淀粉是否應(yīng)當使用的討論此起彼伏。

據(jù)國家藥監(jiān)局此前披露的數(shù)據(jù)，截至2013年6月3日，WHO藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫共檢索到羥乙基淀粉類藥品的不良反應(yīng)報告1196例，涉及不良反應(yīng)1962例次。泌尿系統(tǒng)損害100例次，包括急性腎衰竭、面部水腫、腎痛、血尿等。

隨著多個羥乙基淀粉藥品不良反應(yīng)案例逐漸“浮出水面”，歐美各國家發(fā)布了多項風險控制措施。

歐洲藥品管理局建議含羥乙基淀粉藥品不再用于膿毒血癥、燒傷和重癥患者；美國在羥乙基淀粉類藥品的說明書中加入黑框警告，建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于危重成人患者；加拿大建議此類產(chǎn)品不再應(yīng)用于膿毒血癥患者、嚴重肝臟疾病患者和某些類型的腎功能損害患者。

上述重癥醫(yī)學科醫(yī)生告訴記者，其所屬醫(yī)院近幾年已不使用羥乙基淀粉補充血容量，改用白蛋白、血漿、琥珀酰明膠注射液等替代品。“任何藥物都有利弊，羥乙基淀粉只要在其適應(yīng)癥和劑量范圍使用，就能夠有效避免副作用，達到血容量擴充的效果。相反，蛋白價格昂貴容易造成患者經(jīng)濟負擔，而血漿可能會傳播血液疾病，醫(yī)生應(yīng)綜合考慮用藥。”

記者查閱國家醫(yī)保目錄（2017版）發(fā)現(xiàn)，人血白蛋白、琥珀酰明膠和羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液，同屬血液代用品和灌注液類別。

涉及17家藥企

國家藥監(jiān)局國產(chǎn)藥品目錄顯示，國內(nèi)共有17家藥企生產(chǎn)涉及此次修訂說明書的三類羥乙基淀粉藥品，共計26個藥品，其中不乏華潤雙鶴、華仁藥業(yè)、哈三聯(lián)等大型上市藥企。

資料顯示，哈三聯(lián)全資子公司蘭西哈三聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)了涉及修訂的其中兩款羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液。哈三聯(lián)董秘辦相關(guān)人員在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，羥乙基淀粉藥品占公司總營收比例較小，近三年均在0.3%左右，公司將密切關(guān)注監(jiān)管動態(tài)，嚴格執(zhí)行監(jiān)管規(guī)定。

另一家上市公司華仁藥業(yè)曾在年報中披露，公司2017年治療性輸液全年實現(xiàn)銷售收入1.56億元，同比增長10.85%，主要原因是公司圍繞羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉等高毛利產(chǎn)品進行了銷售創(chuàng)新。

另外，國內(nèi)輸液產(chǎn)品主要供應(yīng)商華潤雙鶴曾在今年2月宣布其研發(fā)的羥乙基淀粉(200/0.5)氯化鈉注射液通過GMP認證。華潤雙鶴稱這是國內(nèi)首個中分子羥乙基淀粉，在20萬（平均分子量）羥乙基淀粉中排名第一位。

對于羥乙基淀粉類藥品致死風險對華仁藥業(yè)和華潤雙鶴銷售的影響，記者電話聯(lián)系公司相關(guān)部門，并按對方要求發(fā)去采訪函，但截至發(fā)稿未獲回復。