每經(jīng)記者 高涵 文巧 余佩穎 方京玉 張虹蕾 李少婷    每經(jīng)編輯 高涵    

3月20日，橋野夫（化名）成為新冠疫苗編號037的受試者，他也是中劑量的首位接種者。

四天前，3月16日晚八時許，中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院陳薇院士領銜開發(fā)的重組新冠疫苗獲批啟動臨床試驗，當晚，4名志愿者接種了新冠疫苗。根據(jù)中國臨床試驗注冊中心上的公開信息，該試驗的主辦單位為軍事科學院醫(yī)學研究院生物工程研究所和康希諾生物股份公司。

橋野夫暫時還沒有跟父母說這個事。截至3月22日晚，新冠疫苗志愿受種者已超過70人，這一數(shù)字仍在增長中。

這是一場與死神的奪命較量，大洋彼岸對于疫苗的研發(fā)也在爭分奪秒。3月16日，由美國國立衛(wèi)生研究院資助、生物科技公司Moderna研發(fā)的針對新型冠狀病毒的mRNA-1273疫苗也開始首次人體測試，該試驗在位于西雅圖的凱撒醫(yī)療集團華盛頓衛(wèi)生研究所進行。

臨床試驗開啟的好消息令大眾對新冠疫苗的上市懸懸而望，但值得注意的是，新冠疫苗第一針僅僅處在臨床試驗的第一階段，整個臨床試驗共包含三階段。即便臨床試驗取得成功，疫苗的上市流程也并未就此止步，后期還需要大規(guī)模人群驗證有效、本國許可等程序。

美國羅格斯大學（RutgersUniversity）化學和化學生物學教授理查德•埃布萊特（Richard H. Ebright）告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，整個過程將長達數(shù)年甚至數(shù)十年。“在目前的緊急情況下，可以通過跳過動物研究并加快其他步驟來簡化整個過程，但是時間可能仍會長達數(shù)十個月。”

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者不完全梳理，目前全球有超過20種新冠疫苗正在研發(fā)。數(shù)十個團隊加入這場研發(fā)“生死時速”，新冠疫苗何時能用上呢？

兩支疫苗開啟臨床試驗

圖片來源：美聯(lián)社

3月16日晚，中國軍事科學院軍事醫(yī)學研究院陳薇院士領銜開發(fā)的重組新冠疫苗獲批啟動臨床試驗。

橋野夫是I期的037號受種者，也是中劑量組的第一位受種者。中國臨床試驗注冊中心官網(wǎng)信息顯示，這項試驗設計分成3個劑量組，每組36人，共計108人。橋野夫介紹道，目前的受種者區(qū)分為低劑量組和中劑量組。

編號037號還將陪伴橋野夫6個月。除了接種當日，志愿者還要在第3日、第7日、第10日、第14日、第28日、第3個月和第6個月，接受共計7次研究訪視，其中前14天為集中隔離觀察期。

所有志愿者均為自愿報名，成為受種志愿者的過程主要分為三個步驟：提前篩查、現(xiàn)場體檢入排、疫苗接種及留觀。在初篩通過之后，在體檢現(xiàn)場，志愿者需要進行信息登記、知情同意、初選判定、采血、關于身體狀況的檢查、核酸檢測、CT檢查及二次入選判定這一系列過程，一切順利才能最終接種。

外界將這群臨床研究首期志愿者們稱為“探路者”。但橋野夫感到很不好意思：“太夸張了，臉都紅了，那些一線的醫(yī)護人員才是最牛的。”

據(jù)新京報報道，一位編號為“011”的志愿者在3月19日注射疫苗后出現(xiàn)低燒、頭暈肌肉酸痛。“早上起來之后感覺屁股兩邊肌肉有些酸痛，剛開始還以為是床板硬睡不習慣引起的，不過打開手機看了電子體溫計，37℃多，就覺得應該是身體對疫苗有反應了。”經(jīng)過體溫升高、精神不振等輕微反應后，這位志愿者的身體狀況已經(jīng)恢復正常。

試驗的目的，就是測試和評價重組新冠病毒疫苗（腺病毒載體）的安全性和有效性。這種疫苗采用基因工程方法構建，以復制缺陷型人5型腺病毒為載體，可表達新型冠狀病毒S抗原。

項目負責人、中國工程院院士、軍事醫(yī)學研究院研究員陳薇是這樣解釋它的原理：在“學習”病毒的前提下，對病毒進行“手術”，用移花接木的方法，改造出一個我們需要的載體病毒，并注入人體產(chǎn)生免疫。

美國當?shù)貢r間3月16日，另一項針對新冠病毒疫苗mRNA-1273的一期臨床試驗也在華盛頓州的西雅圖拉開帷幕。

當天，首位試驗志愿者詹妮弗•哈勒（Jenifer Haller）在凱撒華州衛(wèi)生健康研究所接受了疫苗接種。“現(xiàn)在所有人都感到有些無助，我很開心能做點什么來幫助大家，” 哈勒說道，她表示自己將在4周后進行第二次接種，在這期間她需要每天向研究所報告身體狀況。

該疫苗的一期臨床試驗總共將有45人接受疫苗接種，年齡在18-55歲之間，他們將接受不同劑量的注射。試驗的目的是為了驗證疫苗是否有副作用，從而為更大范圍的試驗奠定基礎。

“在試驗期間我們會密切追蹤志愿者13個月左右，觀察他們對疫苗的反應以及可能出現(xiàn)的健康問題，”凱撒華州衛(wèi)生健康研究所負責人麗莎•杰克遜（Lisa Jackson）透露道。“第一階段試驗不研究疫苗在預防新型冠狀病毒感染方面的有效性，這一工作將在臨床試驗的后期階段進行。”

對于公眾翹首期盼的疫苗何時能夠問世，美國國立衛(wèi)生研究院過敏和傳染病研究所所長安東尼•福奇（Anthony Fauci）博士坦言，“即使初步的安全性試驗順利進行，要完全驗證任何一種潛在疫苗都將至少耗時12-18個月。”

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到，此次進入臨床試驗的是一種mRNA疫苗。mRNA，即信使核糖核酸（messenger RNA）。mRNA疫苗的原理是在體外合成病毒的相關序列mRNA，再將mRNA傳遞到人體細胞內形成免疫。

據(jù)了解， mRNA疫苗的生產(chǎn)無需依賴細胞擴增的過程，生產(chǎn)更容易放大，且先期合成快，一旦在活體動物中驗證能夠產(chǎn)生有效抗原將很快向下推進。因此，如果疫苗成功，那么新冠疫苗的開發(fā)過程將會變得簡單而省時。但目前并無mRNA的疫苗產(chǎn)品上市。

理查德•埃布萊特教授向記者表示，目前有一些關于mRNA疫苗安全性和有效性的臨床數(shù)據(jù)。在動物和人類試驗研究中，候選mRNA疫苗在安全性方面取得了積極的成果，但在功效方面充其量只是好壞參半。“對于針對新冠的mRNA疫苗，我認為不要抱太大希望。候選mRNA疫苗首先進行試驗，是因為它們是最容易設計和生產(chǎn)的候選疫苗之一，并不是因為它們最有成功的希望。”

對于Moderna在新冠疫情暴發(fā)后的四個月時間內就開始了疫苗臨床試驗，梅奧診所醫(yī)學中心理查德•肯尼迪博士向《每日經(jīng)濟新聞》記者表示，針對新冠病毒，疫苗研發(fā)不需要從零開始，可以從SARS和MERS病毒研究汲取經(jīng)驗。“這個團隊（Moderna）之所以能夠那么快，是因為他們一直在研究SARS疫苗，這使得他們能夠很快地調轉研究方向，修改研究路徑來研制針對新型冠狀病毒的疫苗。”梅奧診所醫(yī)學中心是世界最著名的醫(yī)療機構之一。

20多種新冠疫苗在研 爭分奪秒上臨床

圖片來源：每經(jīng)記者 張建 攝

放眼全球，隨著疫情的不斷蔓延，數(shù)十個科研團隊都在爭分奪秒進行疫苗研發(fā)。自疫情暴發(fā)，中國科學家快速確定了新冠病毒的全基因組序列，并于1月11日與世界衛(wèi)生組織分享這一信息。

此前中國國家衛(wèi)健委醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究中心主任鄭忠偉表示，中國正沿著5條技術路線推進疫苗攻關工作，包括滅活疫苗、基因工程重組亞單位疫苗、腺病毒載體疫苗、減毒流感病毒載體疫苗、核酸疫苗。綜合起來講，目前5條技術路線都在穩(wěn)步推進。

2月9日，中國疫苗協(xié)會微信公號發(fā)布消息表示，截至2月6日，中國生物技術股份有限公司、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所、華蘭生物工程股份有限公司等17家會員單位正在開展新冠肺炎疫苗的研制工作，科研人員分別采用上述技術路徑，加班加點進行攻關。

疫苗的研發(fā)首先是獲得免疫源，也就是分離出新冠病毒的毒株，才能進入疫苗制備階段。“分離出病毒毒株，意味著我們已經(jīng)擁有了疫苗的種子株。用其制作疫苗株并通過檢測后，就可以制備疫苗。”中國工程院院士、國家衛(wèi)健委高級別專家組成員李蘭娟說，病毒毒株為疫苗研制、抗病毒藥物的篩選以及快速檢測試劑的研發(fā)等奠定了基礎。

據(jù)了解，國家病原微生物資源庫于2020年1月24日發(fā)布了由中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所成功分離的我國第一株新冠病毒毒種信息及其電鏡照片。據(jù)賽諾菲向《每日經(jīng)濟新聞》記者透露，法國巴黎的巴斯德研究所也于1月分離出了新型冠狀病毒毒株。

國際上，參與新冠疫苗研發(fā)的除了賽諾菲、強生、葛蘭素史克等醫(yī)藥巨頭，還有包括加拿大薩斯喀徹溫大學、澳大利亞昆士蘭大學、帝國理工學院和劍橋大學在內的高校研究實驗室。

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》不完全統(tǒng)計，有超過20種新冠疫苗在研發(fā)中，除了傳統(tǒng)的滅活疫苗外，目前的疫苗開發(fā)多數(shù)還基于一些新型的技術路線，比如mRNA疫苗、重組蛋白疫苗、亞單位（subunit）疫苗、病毒載體（viral vector）疫苗和DNA疫苗等。

圖片來源：每經(jīng)制圖

記者注意到，治療性疫苗的國際頭部企業(yè)都將mRNA疫苗作為重要的研發(fā)方向，如Moderna、CureVac、BioNTech等，后兩者預計分別將于4月和6月開始人體臨床試驗。

除此之外，已經(jīng)完成或正在動物試驗階段的還有Inovio、加拿大薩斯喀徹溫大學和Medicago等，其中前者研發(fā)DNA疫苗，后兩者重組蛋白疫苗。

1）DNA疫苗—— Inovio、賽諾菲

“我們已經(jīng)研發(fā)出了候選疫苗INO-4800，并且完成了實驗室試驗，包括在小白鼠、豚鼠、兔和靈長類動物身上都取得了非?？捎^的效果，”Inovio戰(zhàn)略關系副總裁杰弗里•理查森（Jeffrey Richardson）在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，“預計今年4月份可以開啟人體臨床試驗。”

“INO-4800是一種DNA疫苗，除了產(chǎn)生強大的免疫反應外，可以快速設計、制造并具有高度可擴展性。相對其他類型的疫苗來說更穩(wěn)定，因此不需要冷凍保存，”理查森告訴記者。

不過，據(jù)理查森透露，由于對于新冠病毒仍存在許多知識空白，對于該病毒的傳播能力和流行病學認知是該科研團隊面臨的一大挑戰(zhàn)。目前該公司正在計劃擴大產(chǎn)能，預計在今年年底達到100萬劑量的量產(chǎn)。

深耕DNA疫苗的藥企還有賽諾菲，該項目由美國生物醫(yī)學高級研究和發(fā)展局（BARDA）資助。“BARDA將與賽諾菲一起選擇疫苗的菌株序列，并分享其技術專長，”賽諾菲告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者。

賽諾菲向記者透露，該公司利用SARS疫苗開發(fā)技術來研制新冠病毒疫苗。“基于重組DNA平臺生產(chǎn)候選蛋白，在重組技術與病毒表面蛋白質產(chǎn)生精確的遺傳匹配后，編碼該抗原蛋白的DNA序列將被結合到平臺的DNA中，以快速生產(chǎn)大量的病毒抗原，”賽諾菲進一步解釋該技術。

在采訪中，賽諾菲還透露了SARS候選疫苗在非臨床試驗中的效果，“SARS候選疫苗顯示了免疫原性，并在動物模型中提供了部分保護。”

此外，該公司還表示，疫苗預計在6個月內進行體外測試，并在12-18個月內開展人體臨床試驗。但受產(chǎn)量、劑量要求和其他因素影響，目前并不能確定何時可以量產(chǎn)。“現(xiàn)在談論還為時尚早。”

2）重組蛋白疫苗—— 加拿大薩斯喀徹溫大學、Medicago

加拿大薩斯喀徹溫大學的重組蛋白亞單位疫苗則處在動物試驗的尾聲階段。就研發(fā)項目的具體細節(jié)，加拿大薩斯喀徹溫大學疫苗和傳染病組織國際疫苗中心（VIDO-intervac）的業(yè)務發(fā)展副總監(jiān)保羅•霍奇森博士接受了《每日經(jīng)濟新聞》記者的采訪。

他向記者介紹道， “我們已建立動物感染模型（雪貂），且已為動物接種了疫苗，具體結果將在4月中旬公布。一旦療效確認后，將進行安全性評估，并開始建立疫苗生產(chǎn)質量管理規(guī)范以進行毒理學研究和1期臨床試驗。”

他還補充說，“在開始1期臨床試驗之前還需要獲得監(jiān)管機構的批準，因此具體時間表不能確定。”

據(jù)霍奇森博士介紹，該亞單位疫苗相對來說具有更高的溫度穩(wěn)定性，并且與標準的滅活病毒疫苗和減毒活病毒疫苗一樣沒有感染的風險。

此外，同樣位于加拿大的Medicago公司的重組蛋白疫苗也已經(jīng)開始了動物試驗。

記者注意到，Medicago的疫苗開發(fā)基于植物技術平臺。“我們在拿到新冠病毒基因后20天內就完成了類病毒顆粒（VLP）的研制，目前正在進行動物試驗以確保疫苗安全性。預計將在今年7/8月份啟動臨床試驗，目標是在明年11月之前完成，”Medicago科學與醫(yī)學事務高級總監(jiān)娜塔莉•夏蘭（Nathalie Charland）告訴記者。

“這類疫苗不需要使用活病毒，僅需目標病毒蛋白的遺傳序列，缺乏病毒的核心遺傳物質，因此不會使人生病。并且可以顯縮短生產(chǎn)時間，易于擴產(chǎn)，”夏蘭說道。

夏蘭還向記者透露，目前公司流感疫苗的產(chǎn)能是每月100-200劑量，不過未來新冠疫苗投產(chǎn)后的產(chǎn)量還要取決于疫苗的有效劑量和疫苗佐劑的具體用途。

問世需經(jīng)六道關卡

新冠疫苗會像SARS疫苗一樣“無疾而終”嗎？

圖片來源：每經(jīng)記者 張建 攝

新型冠狀病毒自2019年年末首次報告以來，僅僅3個月，科學家就選擇出候選疫苗，并且進入人體臨床試驗階段，大大縮短了前期研發(fā)時間。這是因為十幾年前出現(xiàn)的SARS病毒為新型冠狀病毒的疫苗研究奠定了科學基礎。

然而，疫苗的開發(fā)是一個漫長而復雜的過程，又因其是面向健康群體的一種醫(yī)療方法，因此對疫苗的測試和監(jiān)管標準普遍高于大多數(shù)其他藥物。

理查德•埃布萊特教授告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，疫苗從研發(fā)到上市，正常情況下，需要在動物模型（包括天然和免疫動物）中進行安全性和有效性試驗，在人體（包括天然和免疫性受試者）中進行安全性和有效性試驗。經(jīng)過監(jiān)管批準后，可以擴大生產(chǎn)規(guī)模，之后還需要對疫苗進行質量控制。最后是量產(chǎn)、商業(yè)分銷和部署等。

“整個過程將長達數(shù)年甚至數(shù)十年。在目前的緊急情況下，可以通過跳過動物研究并加快其他步驟來簡化整個過程，但是時間可能仍會長達數(shù)十個月，” 埃布萊特教授補充道。

《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理各國衛(wèi)生機構以及疫苗研發(fā)企業(yè)官方材料總結出，疫苗從研發(fā)到上市需要經(jīng)歷六個流程：

探索階段：需要了解這種疾病、掌握其流行病學數(shù)據(jù)，并找到能夠預防或治療這種疾病的相應蛋白（抗原）。

臨床前期：評估抗原的安全性并選擇最佳候選疫苗。

臨床開發(fā)：共需三階段。第一階段內，小批志愿者（最多100人）接種疫苗；第二階段，擴大臨床研究范圍（接種人數(shù)達數(shù)百人），并向具有與與新疫苗目標接種人群相似特征（例如年齡和身體健康）的人群接種；第三階段，數(shù)千人接種該疫苗，并進行疫苗功效和安全性測試，并且觀測在第二階段可能沒有出現(xiàn)的罕見副作用。

注冊審批：將前期收集的所有數(shù)據(jù)提交相關衛(wèi)生當局審批。

生產(chǎn)過程：最長可能需要22個月的時間生產(chǎn)一批疫苗。

質量控制：上市后監(jiān)測，以監(jiān)測疫苗在人群中使用后的效果。

通常情況下，一個疫苗通過上述六大流程的時間往往達數(shù)年。在英國針對兒童預防B型腦膜炎球菌感染的MenB疫苗，從第一個想法到疫苗獲得許可上市最終花了近20年的時間。

據(jù)美國衛(wèi)生官員所言，如今剛剛邁入臨床試驗第一階段的Moderna新冠疫苗到大眾接種可能還需要一年到18個月。

疫苗從研發(fā)到上市，要經(jīng)過層層考驗和挑戰(zhàn)。而不少科研人員在擔憂，新冠肺炎疫苗會和SARS疫苗一樣無疾而終嗎？

疫苗的研發(fā)首先得保障資金的充足。說起新冠疫苗研制的挑戰(zhàn)，保羅•霍奇森教授向《每日經(jīng)濟新聞》表示，“（獲得）研究資助總是具有挑戰(zhàn)性的，但我們正在與加拿大政府合作，以獲得更多的研究資金，以及獲得對具備3級防護水平疫苗生產(chǎn)設備的資金支持。”

理查德•肯尼迪博士也向記者強調了資金的重要性。“我們需要的是長期的、可靠的資金來源和支持。打個比方，即便2020年有10億美元投入到了新冠疫苗的研發(fā)，如果缺乏后續(xù)資金，那么注定失敗，不會給我們帶來所需要的疫苗。”

即使科研資金到位，當臨床實驗有條不紊進行時，疫情或許已結束，這意味著無法找到感染病人做大規(guī)模推廣，因此無法最終研制出有效疫苗。

2003年，SARS猖獗時，眾多內外資企業(yè)扎堆研發(fā)針對SARS的疫苗。不過當終于到了可以大規(guī)模做實驗時，疫情卻已快結束，沒有病人可以做實驗，疫苗成果“胎死腹中”。

此外，疫情告一段落后，后續(xù)的研發(fā)資金是否會跟著戛然而止也決定著相關疫苗研究的命運。

2月26日，流行病防止創(chuàng)新聯(lián)盟（CEPI）首席執(zhí)行官理查德·哈切特（Richard Hatchett )曾對媒體表示，成功的疫苗開發(fā)不僅依賴于科學上的突破，還依賴于持久的需求和資助。而SARS疫苗面臨的最根本的問題，是疾病在最初的暴發(fā)被控制之后就消失了，人們的注意力轉移到了禽流感、埃博拉、寨卡病毒等新的威脅。

《每日經(jīng)濟新聞》記者注意到， CEPI是新冠疫苗研發(fā)的關鍵參與者，已經(jīng)重金資助了多個在研項目，其資助的公司或機構包括Moderna、Inovio、Novavax、德國CureVac、澳大利亞昆士蘭大學和牛津大學等。

截至3月10日，CEPI在新冠病毒疫苗研發(fā)方面的總投資達到2370萬美元，其資金主要來自比爾和梅琳達•蓋茨基金會、英國獨立研究基金會惠康、比利時政府、歐盟委員會和德國聯(lián)邦教育及研究部等。3月17日，CEPI再次呼吁有關各方提供20億美元的新資金用于開發(fā)新冠疫苗，力求至少有三種候選疫苗可以在明年投入量產(chǎn)。

理查德•肯尼迪博士告訴《每日經(jīng)濟新聞》記者，臨床測試是疫苗開發(fā)過程中最重要的部分，也是非常昂貴的。“許多疫苗未能通過這一過程，所以我們能在不久的將來看到新冠疫苗成功誕生的最佳機會是有眾多團隊研究多種疫苗。”

當“生死時速”的疫苗攻堅戰(zhàn)順利通過臨床試驗后，還將面臨各自國家的嚴格審批。

在中國境內上市的疫苗需要經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，取得藥品注冊證書。申請疫苗注冊時，需要提供真實、充分、可靠的數(shù)據(jù)、資料和樣品。但同時，對疾病預防、控制急需的疫苗和創(chuàng)新疫苗，國務院藥品監(jiān)督管理部門可以予以優(yōu)先審評審批。

在美國，食品藥品管理局（FDA）下的生物制品評估和研究中心（CBER）負責疫苗的上市前注冊審批以及對疫苗生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查，而同樣，美國也有類似的“快車道”，應對突發(fā)公共衛(wèi)生事件，在臨床試驗中表現(xiàn)良好的疫苗可獲加速批準。

2019年12月，F(xiàn)DA批準了默沙東公司的Ervebo疫苗，它是首個獲批埃博拉病毒疫苗。FDA批準了申請人的“優(yōu)先審批”（Priority Review）和“突破性療法認定”（Breakthrough Therapy Designations），不到六個月就完成了對該疫苗的安全性和有效性評估，并且批準上市。

記者手記|疫苗抗疫長路漫漫 防控不可松懈

在新冠疫情不斷蔓延之際，一方面是各國與時間賽跑，爭分奪秒緊抓防控和診治，另一方面必然是科研人員晝夜不舍，在科學抗疫的戰(zhàn)場上奮力解碼病毒、開發(fā)疫苗。

展開這張新冠病毒疫苗進展的世界全景圖，我們可以清晰地感受到各國各地區(qū)對于抗擊疫情的迫切和努力。自3月初以來，多個科研團隊捷報頻傳。無論是醫(yī)藥企業(yè)還是學術機構，幾乎無一例外的是，都受到了來自社會各界的幫助和支持，中外團隊合作研發(fā)的消息也層出不窮，各國各界緊緊地站在了同一陣線上。

在記者們整理和采訪的過程中，不難發(fā)現(xiàn)，從疫苗研發(fā)階段到量產(chǎn)投入市場還需要經(jīng)過許多個階段，疫苗抗疫，仍然還有很長的一段路要走。未來，國際社會還需繼續(xù)牽手合作。而在當下的階段，防控和治療工作千萬不可掉以輕心。

視覺：蔡沛君

排版：高涵 王小璟