每經(jīng)記者 張瀟尹    每經(jīng)編輯 梁梟    

“農(nóng)藥王者”百草枯可能要有解藥了。

數(shù)十年來，百草枯地位十分尷尬——一方面，其以見效快、污染小等優(yōu)勢，成為全球第二大除草劑，暢銷一百多個國家和地區(qū)，惠及數(shù)十億農(nóng)民；但另一方面，因其劇毒、無特效解藥導(dǎo)致高死亡率，也被二十多個國家禁止或者嚴(yán)格限制使用，眾多專家、學(xué)者也在圍繞百草枯解毒劑展開研究。

近日，一家生產(chǎn)百草枯的A股上市公司決定下場一試。根據(jù)這家公司的公告，目前解毒劑小分子化合物的結(jié)構(gòu)確證已經(jīng)完成，且合成路線和工藝已經(jīng)驗(yàn)證確定，達(dá)到了臨床前候選化合物（PCC）的研究階段，后續(xù)所有研發(fā)流程預(yù)計則需要2～3年左右的時間。

“該藥物屬于目前尚無有效治療手段、臨床急需的急救藥物；同時，它也是一款真正意義上的全球原創(chuàng)新藥和罕見病用藥。”這家公司說道。

這一次，困擾人類幾十年的難題會迎刃而解嗎？

在動物試驗(yàn)階段呈現(xiàn)良好效果

要推動研發(fā)百草枯解毒劑的公司有個“響亮”的名字：紅太陽。

3月24日，紅太陽（000525，SZ）發(fā)布公告稱，公司擬增資控股海南坤寧生物科技有限公司（以下簡稱坤寧生物），共同合作開發(fā)百草枯特效解毒劑，投資總金額暫定2639萬元。根據(jù)雙方協(xié)議，新增投資將全部用于百草枯特效解毒劑的臨床前研究和臨床試驗(yàn)，以期盡快獲得藥品監(jiān)督管理部門審批。

值得注意的是，坤寧生物作為研發(fā)主體，成立僅一年且暫無營收。公開信息顯示，坤寧生物成立于2019年3月6日，法定代表人為張鋼均，注冊資本1000萬元，2019年公司營收為0，凈虧損6.25億元。公告稱，這是專為百草枯等吡啶類除草劑特效解毒劑從科研優(yōu)化、動物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)等設(shè)立的特效解毒劑專業(yè)高科技公司。

今日（4月1日）上午，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者聯(lián)系上張鋼鈞本人，他在電話中表示，就百草枯解毒劑的研發(fā)，坤寧生物已與紅太陽達(dá)成合作，具體信息需要紅太陽方面統(tǒng)一發(fā)布。

不過，張鋼鈞向記者透露，該解毒劑在動物試驗(yàn)階段呈現(xiàn)良好效果，距離上臨床預(yù)計還需一年多的時間。

紅太陽在投資公告中具體介紹了該百草枯解毒劑的動物試驗(yàn)效果：百草枯解毒劑經(jīng)過原研單位、海南省藥品安全評價中心2年多、多組別、數(shù)百只動物實(shí)驗(yàn)，在染毒SD大鼠、比格犬?dāng)?shù)倍于百草枯致死性中毒劑量下，2、4、6小時后給予解毒劑灌胃，大鼠及比格犬30天生存率平均高達(dá)95%以上，而未解毒對照組全部死亡。紅太陽表示，其針對實(shí)驗(yàn)動物的安全性、有效性得到充分驗(yàn)證，具有良好的成藥前景。

此外，紅太陽相關(guān)公告顯示，上述百草枯解毒劑目前已獲得國家發(fā)明專利授權(quán)及請求權(quán)，包括但不限于一種百草枯快速解毒液及方法（發(fā)明專利授權(quán)公告號CN 105944279 B）、一種治療百草枯急性中毒特異性解毒藥物（發(fā)明專利申請?zhí)?01910908879.2），以及與其相關(guān)聯(lián)的后續(xù)所有衍生專利。

最大技術(shù)難點(diǎn)已解決，完成研發(fā)流程尚需時日

百草枯中毒死亡率可高達(dá)50%～80%，高劑量爆發(fā)性中毒的死亡率接近100%。目前全球范圍內(nèi)無特異性解毒藥物。

由此，紅太陽的這一筆投資自然也引發(fā)了深交所的關(guān)注。3月31日晚間，紅太陽發(fā)布了對深交所《關(guān)注函》的回復(fù)公告，對百草枯解毒劑當(dāng)前所處的具體研發(fā)階段和工作進(jìn)展、百草枯解毒劑項(xiàng)目技術(shù)攻關(guān)主要難點(diǎn)和風(fēng)險等問題進(jìn)行進(jìn)一步說明。

紅太陽表示，海南省藥品安全評價中心對染毒和解毒實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行了解剖和詳細(xì)病理組織對比觀察、多項(xiàng)生理指標(biāo)檢測，發(fā)現(xiàn)該解毒劑不僅可以迅速與體內(nèi)的百草枯反應(yīng)，使其失去毒性，明顯降低血液、尿液和組織中百草枯濃度，阻止其對肝、腎、肺臟等多器官損害，同時提高細(xì)胞內(nèi)超氧化物歧化酶等抗氧化物質(zhì)對抗氧化應(yīng)激水平，降低細(xì)胞內(nèi)丙二醛產(chǎn)生，保護(hù)細(xì)胞線粒體功能，從而大幅提高實(shí)驗(yàn)動物的生存率，解毒后未處死的實(shí)驗(yàn)動物已經(jīng)正常存活一年多時間無礙。

由此，藥物研發(fā)中的兩個關(guān)鍵要素——有效性和安全性在動物體內(nèi)得到了有效驗(yàn)證。由于該解毒劑主要直接作用于毒物而非人體自身靶點(diǎn)，結(jié)合哺乳動物相同的中毒機(jī)理和該解毒劑作用機(jī)制，研究人員預(yù)判，在未來的人體試驗(yàn)中，該解毒劑的有效性和安全性有較高概率能夠得到重現(xiàn)。

紅太陽還稱，百草枯解毒劑研發(fā)的最大難點(diǎn)，在于發(fā)現(xiàn)或設(shè)計出能夠迅速中和百草枯毒性，而該解毒劑是自身毒性很低或無毒的分子，二者結(jié)合后的新分子也要求無毒或低毒性。中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所恰恰發(fā)現(xiàn)并設(shè)計出了滿足此類所有條件的分子，解決了藥物發(fā)現(xiàn)中的最大技術(shù)難點(diǎn)，因此后續(xù)面臨的開發(fā)風(fēng)險相對較低，主要是質(zhì)量控制風(fēng)險、人體臨床試驗(yàn)意外失敗等風(fēng)險。

紅太陽介紹，后續(xù)將開展進(jìn)一步的質(zhì)量研究、制劑研究和穩(wěn)定性研究、GLP（藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范）條件下的藥代動力學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)研究、國家藥品監(jiān)督管理部門的臨床試驗(yàn)批件、人體臨床試驗(yàn)、國家藥品監(jiān)督管理部門的藥品注冊批件，方可最終規(guī)模化生產(chǎn)并用于救治中毒患者。

從目前開始計算，百草枯解毒劑后續(xù)所有研發(fā)流程預(yù)計需要2～3年左右。

而針對研發(fā)主體坤寧生物是否具備實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)業(yè)化能力的問題，紅太陽回復(fù)表示，坤寧生物后續(xù)研發(fā)將采用合同外包形式，這是輕資產(chǎn)科技型創(chuàng)新藥物開發(fā)公司通用的開發(fā)模式。因此，坤寧生物無需要自建研發(fā)場地、購置研發(fā)設(shè)備等，只需配備若干名熟悉創(chuàng)新藥開發(fā)流程、法規(guī)及技術(shù)要求的資深技術(shù)及管理團(tuán)隊，由團(tuán)隊具體負(fù)責(zé)與合同研究組織的溝通、協(xié)調(diào)、指導(dǎo)及督促等工作。

解毒劑成分系由我國自主創(chuàng)新

張鋼鈞向記者介紹，相關(guān)研究此前由中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所和海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院主導(dǎo)。“我們是一年多以前開始接觸這個研究的，產(chǎn)生了產(chǎn)業(yè)化的想法。當(dāng)時看到他們在做動物試驗(yàn)，就等了段時間，后來開始注冊公司，跟原研單位談合作，所以去年主要還是一個準(zhǔn)備過程，包括融資和招團(tuán)隊等。今年加上紅太陽的融資，我們就可以繼續(xù)推進(jìn)這個事情了。”

紅太陽在公告中也介紹，百草枯解毒劑的藥用活性成分，是一個完全由我國自主創(chuàng)新的特定結(jié)構(gòu)的小分子化合物。該化合物由國家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部直屬科研單位——中國熱帶農(nóng)業(yè)科學(xué)院環(huán)境與植物保護(hù)研究所在研究百草枯土壤殘留過程中首次實(shí)現(xiàn)人工合成，且通過微生物還原法和化學(xué)合成法兩種不同路徑分別得到了相同結(jié)構(gòu)的特定小分子化合物。

張鋼鈞補(bǔ)充表示：“現(xiàn)在（研究）只能說是看到希望和曙光，其實(shí)這個研究早期不是特意針對藥物開發(fā)的，專家最初的出發(fā)點(diǎn)是為了降解土壤中的百草枯污染，但在研究過程中受到啟發(fā)，所以去有意識地設(shè)計合成了這個分子，發(fā)現(xiàn)對人的意義更大。因?yàn)橐到馔寥览锏霓r(nóng)藥殘留用量很大，農(nóng)民也不一定愿意做減少農(nóng)藥殘留這方面的事情，市場推廣是有難度的。而在人用這方面，雖然中國禁用百草枯，但很難做到全面禁止，還是有人在偷偷使用，國外也還有一百多個國家在用。”

紅太陽2019半年報顯示，公司的生化百草枯產(chǎn)業(yè)鏈在國內(nèi)產(chǎn)能最大。公司在公告中表示，若上述解毒劑研發(fā)成功，有望結(jié)束世界范圍內(nèi)百草枯等吡啶類除草劑60多年來無解毒藥的歷史，更安全健康地讓百草枯這一高科技產(chǎn)品發(fā)揮最大效能。

針對研發(fā)投入問題，公司在回復(fù)公告中表示，將采取根據(jù)項(xiàng)目進(jìn)度分階段投入資金的方式，若后續(xù)項(xiàng)目過程中遇到不可逾越的技術(shù)或?qū)徟系K，公司隨時有權(quán)終止對該項(xiàng)目的后續(xù)投入，因此不會對公司正常經(jīng)營和財務(wù)狀況產(chǎn)生重大影響。

記者注意到，對于這項(xiàng)“利國利民、惠及全球、兼具經(jīng)濟(jì)和社會效益的投資項(xiàng)目”，紅太陽的股價表現(xiàn)卻顯得有些“波瀾不驚”。從發(fā)布公告后的3月24日至4月1日，公司股價并未出現(xiàn)明顯異動，僅累計上漲10.39%。圍繞研發(fā)失敗風(fēng)險、對百草枯解毒劑的市場預(yù)期等方面問題，記者于4月1日多次致電紅太陽方面，但截至發(fā)稿，對方電話均無人接聽。

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)