每經(jīng)記者 金喆  滑昂    每經(jīng)編輯 梁梟    

“你說呢？”大約一年前，當(dāng)媒體提出“恒瑞PD-1會不會降價”的問題時，恒瑞醫(yī)藥時任董事長孫飄揚(yáng)給出了這樣的答案。當(dāng)時，國產(chǎn)PD-1贈藥后的年最低治療費(fèi)用在10萬元左右，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗（商品名：艾瑞卡）是國產(chǎn)中單價最高的產(chǎn)品。

一年后，恒瑞醫(yī)藥卻在PD-1的價格戰(zhàn)中沖鋒在前。2020年醫(yī)保談判前夕，恒瑞醫(yī)藥調(diào)整艾瑞卡贈藥方案，年治療費(fèi)用降到49800元。國內(nèi)某藥企人士也對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者透露，恒瑞此前已經(jīng)吹風(fēng)，要把價格降到5萬元左右。

國內(nèi)龍頭藥企的表態(tài)也促使其它創(chuàng)新藥企業(yè)在醫(yī)保談判時亮出底牌。最終，君實生物、百濟(jì)神州與恒瑞醫(yī)藥三家公司的國產(chǎn)PD-1全部入圍醫(yī)保目錄。盡管各家藥企均對支付標(biāo)準(zhǔn)三緘其口，但據(jù)財新網(wǎng)等媒體報道，新納入國家醫(yī)保目錄的PD-1的價格較此前納入的信達(dá)生物信迪利單抗價格更低。

另一方面，未能入圍的進(jìn)口PD-1也緊鑼密鼓調(diào)整策略，紛紛修改贈藥方案降低費(fèi)用?？此茮]有掀起驚濤駭浪的PD-1市場，新一輪更激烈的競爭正在醞釀。重新進(jìn)入醫(yī)保后，4家國產(chǎn)藥企又幾乎回到同一起跑線。這一次，它們的產(chǎn)品價格已經(jīng)不到兩年前上市時的一半，產(chǎn)能、適應(yīng)癥依然是各家發(fā)力的關(guān)鍵。

國產(chǎn)PD-1齊聚醫(yī)保，“老玩家”股價依然堅挺

國家醫(yī)保局官網(wǎng)信息顯示，《2020年藥品目錄》收載西藥和中成藥共2800種，其中西藥部分1264種，中成藥部分1315種，協(xié)議期內(nèi)談判藥品221種。另外，還有基金可以支付的中藥飲片892種。

本次目錄調(diào)整共對162種藥品進(jìn)行了談判，其中119種談判成功，談判成功率為73.46%，談判成功的藥品平均降價50.64%。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，新入圍的君實生物、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥PD-1產(chǎn)品歸屬于“協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分”中的西藥部分。

本次醫(yī)保談判前，患者采用幾家國產(chǎn)PD-1的年治療費(fèi)用（贈藥后）大多在10萬元左右，進(jìn)口同類藥物則需要30萬元上下。而信達(dá)生物的信迪利單抗（商品名：達(dá)伯舒）在今年初正式被納入國家醫(yī)保目錄后，醫(yī)保支付費(fèi)用僅為2843元(10ml：100mg/瓶)，對應(yīng)適應(yīng)癥為至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，這部分患者在報銷后年費(fèi)用約為3萬元。

不過，與去年信達(dá)生物談判成功后醫(yī)保支付價格被公開不同，今年新中標(biāo)的三家國產(chǎn)PD-1醫(yī)保支付價格均因企業(yè)申請?zhí)幱趦r格保密狀態(tài)。但據(jù)財新網(wǎng)等媒體報道，國家醫(yī)保局醫(yī)藥服務(wù)管理司司長熊先軍在接受采訪時表示，此次新納入國家醫(yī)保目錄的PD-1，價格較此前納入的信達(dá)生物的信迪利單抗價格更低。而《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者從知情人士處獲悉，君實生物特瑞普利單抗本次中標(biāo)價格為906.08元（80mg：2ml/瓶），根據(jù)藥品使用說明計算，患者年治療費(fèi)用約為7.07萬元，經(jīng)過醫(yī)保報銷后，患者自費(fèi)或僅為2.12萬元。

另一面，盡管沒能如愿進(jìn)入醫(yī)保，跨國藥企很快針對PD-1這一品種作出表態(tài)。

12月24日，中國癌癥基金會宣布，“歐狄沃患者援助項目”援助方案將再次更新，方案由原來的“首次3+3，后續(xù)3+4循環(huán)”調(diào)整為年度“3+3，后續(xù)3+X”，即符合項目標(biāo)準(zhǔn)的患者，在申請年度內(nèi)最多自付6個療程“O藥”的治療費(fèi)用，便可獲得該申請年度內(nèi)剩余的所有藥品援助，患者可按申請年度重復(fù)發(fā)起援助申請，直至項目終止或疾病進(jìn)展。

在新方案下，患者年自付比例較上市價格最高降幅超75%，治療疾病的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)進(jìn)一步降低。此次調(diào)整后，獲益患者僅需第一年支付11萬元，第二年支付5萬元，即可在全年使用進(jìn)口PD-1。

今日（12月28日），中國初級衛(wèi)生保健基金會宣布，由該基金會發(fā)起、默沙東中國支持的“生命之鑰——腫瘤免疫治療患者援助項目”將于2021年1月1日起正式啟用全新援助方案。“K藥”患者受援助方案由2020年的“首次2+2，后續(xù)2+3循環(huán)”調(diào)整為“首次2+2，后續(xù)2+N”，即符合規(guī)定的患者最長可在24個月內(nèi)，只需要自付4個療程“K藥”費(fèi)用，便可以持續(xù)獲得援助至疾病進(jìn)展。

值得一提的是，盡管各家企業(yè)此前對談判結(jié)果三緘其口，資本市場早已有所反應(yīng)，股價漲幅最大的是信達(dá)生物。Wind數(shù)據(jù)顯示，12月14日～12月28日，信達(dá)生物（1801，HK）、百濟(jì)神州（6160，HK）、君實生物（1877，HK）、恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）股價的階段漲幅分別為35.32%、20.48%、25.23%、26.09%。

PD-1談判當(dāng)日，恒瑞醫(yī)藥股價一度漲停，截至12月28日，公司市值達(dá)到5918億元。“‘恒瑞出征，寸草不生’，市場還是看好恒瑞的商業(yè)推廣能力能夠進(jìn)一步帶動醫(yī)保放量。”國內(nèi)某藥企關(guān)注PD-1聯(lián)合用藥的研發(fā)人員李燕（化名）向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者分析，恒瑞醫(yī)藥的銷售能力在業(yè)內(nèi)受到認(rèn)可，據(jù)說負(fù)責(zé)PD-1的團(tuán)隊就有接近2000人，而信達(dá)和君實這些做創(chuàng)新藥的企大都是等到產(chǎn)品快上市了再考慮商業(yè)化，組建銷售團(tuán)隊。

對于國產(chǎn)藥企PD-1的銷售實力，一位不愿具名的醫(yī)藥行業(yè)人士與李燕的觀點(diǎn)幾乎相同。“恒瑞的商業(yè)化能力最強(qiáng)，信達(dá)第二，其它的一般。”他指出，信達(dá)、百濟(jì)神州在千人規(guī)模，君實的少些。

不過，李燕指出，恒瑞PD-1一個不容忽視的問題就是副作用皮膚反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，按道理這不應(yīng)該出現(xiàn)在PD-1藥物上，雖然恒瑞提供了解決方案，但對腫瘤患者來說也有血壓升高風(fēng)險，臨床也會考慮到這個因素。

需要指出的是，目前尚有一年協(xié)議期的信達(dá)生物，盡管與后續(xù)三名對手相聚醫(yī)保賽道，但公司股價依然看漲。一位長期關(guān)注醫(yī)保談判的醫(yī)藥行業(yè)研究人員告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，信達(dá)生物PD-1依然有更大的利潤空間，競爭和市場需要辯證看待。

抗癌新藥商業(yè)對決：價格戰(zhàn)下的市場肉搏

事實上，從第一款國產(chǎn)PD-1君實生物的特瑞普利單抗（商品名：拓益）上市起，這款“廣譜抗癌藥”的價格曲線就一路下行，而且降價幅度越來越大。

時間撥回2018年12月，君實生物拔得頭籌，成為第一家拿到PD-1上市資格的國內(nèi)企業(yè)，在隨后公布的產(chǎn)品價格上，該款產(chǎn)品在中國的銷售定價為7200元/240 mg（支），合30元/mg，年治療費(fèi)用約18.72萬元。

特瑞普利單抗對標(biāo)的同一適應(yīng)癥產(chǎn)品是當(dāng)年6月獲批的默沙東“K藥”，后者在中國大陸地區(qū)的定價為17918元/100mg（支），合179元/mg，年治療費(fèi)用約60.92萬元（以平均體重60kg計），這意味著特瑞普利單抗的價格不及“K藥”的1/3。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者對比發(fā)現(xiàn)，算上贈藥方案，2019年君實生物、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物的年治療費(fèi)用分別為10.88萬元、11.88萬元、18.23萬元。

與市場磨合一年后，2019年年底舉行的醫(yī)保談判點(diǎn)燃新一輪的價格戰(zhàn)：信達(dá)生物直接把年治療費(fèi)用降到10萬元以下。

去年11月，信達(dá)生物信迪利單抗以降價63%的代價成為第一個也是當(dāng)年唯一一個進(jìn)入新版醫(yī)保目錄的PD-1，年用藥費(fèi)用降至9.67萬元，協(xié)議有效期為2020年1月1日至2021年12月31日。

三個月后，百濟(jì)神州替雷利珠單抗（商品名：百澤安）公布贈藥方案，全年費(fèi)用最低10.69萬元。君實生物緊隨其后，年治療費(fèi)用也在此前全國最低的基礎(chǔ)上進(jìn)一步下降，約9.3萬元。

而到今年下半年，隨著各家預(yù)期醫(yī)保放量效應(yīng)，PD-1的戰(zhàn)場又一次彌漫更濃烈的價格硝煙。

今年10月，恒瑞醫(yī)藥推出“全年藥費(fèi)39600元”的第四季度大促銷活動。李燕對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者透露，9、10月份就聽業(yè)內(nèi)同行提到恒瑞促銷，而且明年都會按照每年5、6萬元的治療費(fèi)用定價，“跟現(xiàn)在比基本是打?qū)φ?，其它廠家要拼這個市場，也只能比著這個價去做。”

李燕說，業(yè)內(nèi)都清楚恒瑞的銷售能力，人員多、覆蓋面廣、也有基礎(chǔ)，這種做創(chuàng)新藥的企業(yè)本來就上市品種不多，只能放手一搏。公開信息顯示，今年上半年，達(dá)伯舒銷售團(tuán)隊增加了400人。

據(jù)知名咨詢機(jī)構(gòu)IQVIA數(shù)據(jù)，今年上半年卡瑞利珠單抗、K藥、信迪利單抗三者拿下近70%的市場份額后，國內(nèi)PD-1銷售額超過50億元，其中信迪利單抗銷售額超過20億元、市場份額超過40%，排在所有進(jìn)口、國產(chǎn)產(chǎn)品第一。信迪利單抗和最早上市的特瑞普利單抗同期收入分別為9.21億元和4.26億元，今年3月上市的替雷利珠單抗同期收入約合3.5億元。

從研發(fā)到生產(chǎn)的比拼：擴(kuò)產(chǎn)后期盼良性創(chuàng)新

從首款PD-1產(chǎn)品獲批到現(xiàn)在競爭白熱化還不到3年，市場規(guī)模已經(jīng)超過百億元，國產(chǎn)品種撐起半壁江山，這是中國制藥行業(yè)從未有過的景象。

隨著已上市的國產(chǎn)藥企悉數(shù)進(jìn)入醫(yī)保目錄，在PD-1的“2.0戰(zhàn)場”，各家藥企廝殺在即。而這一輪除了價格，產(chǎn)能和適應(yīng)癥是關(guān)鍵。

12月16日，位于中新廣州知識城的百濟(jì)神州廣州生物藥生產(chǎn)基地（以下簡稱百濟(jì)神州廣州基地）第二工廠正式竣工，第三工廠建設(shè)同步啟動。隨著第二工廠的落成，百濟(jì)神州廣州基地目前已建有24000升生物藥產(chǎn)能，而未來第三工廠完工后，總產(chǎn)能有望達(dá)到64000升，或?qū)⒊蔀橹袊a(chǎn)能最大的本土創(chuàng)新藥企自有生物藥生產(chǎn)基地之一。

值得一提的是，到目前為止，百濟(jì)神州PD-1產(chǎn)品替雷利珠單抗由第三方工廠委托生產(chǎn)。百濟(jì)神州高級副總裁劉建在當(dāng)日舉行的媒體溝通會上談到，百濟(jì)神州PD-1產(chǎn)品百澤安今年3月份正式商業(yè)化上市。原來工廠計劃是2024年完工，在那種情況下還有四五年的時間需要考慮解決生產(chǎn)問題，所以百濟(jì)神州很早就與勃林格殷格翰（以下簡稱BI）達(dá)成合作，最主要的考慮是時間。

“我們用BI的產(chǎn)能對于開始的市場是可以滿足的，但是現(xiàn)在隨著市場的發(fā)展和開拓，比如說跟醫(yī)保的談判，會有更多病人能夠使用到。”劉建提到，百濟(jì)神州的PD-1在臨床上對于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤的完全緩解率較好，在同類產(chǎn)品、同個適應(yīng)癥中是較高的，未來會有更多患者需要這樣的藥物。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，恒瑞醫(yī)藥生產(chǎn)卡瑞利珠單抗的子公司蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司此前產(chǎn)能為26500L（530kg/年），擴(kuò)建后新增抗體原液產(chǎn)能19440L，擴(kuò)建后年產(chǎn)能將達(dá)到45940L（918.8kg/年）。

已經(jīng)進(jìn)入醫(yī)保一年的信達(dá)生物正在運(yùn)營五套1000升生物反應(yīng)器，支持信迪利單抗、貝伐珠單抗類似藥及其他產(chǎn)品。此外，已完成GMP調(diào)試及工藝驗證，設(shè)有六套3000升不銹鋼生物反應(yīng)器的第二生產(chǎn)設(shè)施開展GMP生產(chǎn)。此次擴(kuò)建后，總產(chǎn)能提高至23000升。并計劃進(jìn)一步擴(kuò)展生產(chǎn)設(shè)施來匹配在研藥物的產(chǎn)能。

而君實生物臨港生產(chǎn)基地也在2019年12月竣工，一期工程生產(chǎn)規(guī)模達(dá)30000升，并留有預(yù)留車間。

對于PD-1的成本價，劉建稱“沒辦法具體回答”，一般公司都有自己的測算，也需要保密。通常來說，產(chǎn)量越大，生產(chǎn)成本的單價就會越低。

對于中國制藥行業(yè)來說，國產(chǎn)PD-1降價進(jìn)入醫(yī)保是大勢所趨，業(yè)內(nèi)也期盼真正良性的創(chuàng)新藥周期。

劉建不完全贊同把價格壓到毫無收益的程度。“不是說我不想這樣做，而是因為藥物研發(fā)是很‘燒錢’的。如果（把價格）壓到（企業(yè)）一分錢都不賺，那也意味著企業(yè)沒有積極性做研發(fā)，這樣就沒有新藥，中國人就吃不上全世界最好的藥。因為考慮到前期的研發(fā)投資，還有后續(xù)可持續(xù)的研發(fā)創(chuàng)新的需要。”

森瑞投資何山認(rèn)為，以3年～5年的周期來看，中國新藥產(chǎn)業(yè)鏈確實面臨大風(fēng)險。一方面，生物類似藥在很大程度上被以新藥邏輯看待，包括其市場、格局與估值體系，這造成了熱門生物類似藥的扎堆研發(fā)。

另一方面，專利懸崖也不容忽視。以目前已經(jīng)上市的國產(chǎn)PD-1為例，在擴(kuò)展新適應(yīng)癥方面仍落后于進(jìn)口同類產(chǎn)品。與此同時，仍有多家國內(nèi)企業(yè)在加緊研發(fā)PD-1。

在前述長期關(guān)注醫(yī)保談判的醫(yī)藥行業(yè)研究人員看來，對于國內(nèi)后來跟進(jìn)的，只能爭取盡快進(jìn)醫(yī)保，差異化適應(yīng)癥。賽道肯定越來越擁擠，后面還能容納兩、三家，再后面只能通過更多的差異化創(chuàng)新?lián)屨际袌觥?/p>

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)