每經(jīng)記者 趙李南    每經(jīng)實(shí)習(xí)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

杭州索元生物醫(yī)藥股份有限公司（以下簡稱索元生物）近期遞交了招股書（申報稿，下同），擬在科創(chuàng)板IPO，募集資金16億元。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，索元生物頗有一些特殊之處，按照公司說法，其是一家以高效的精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)開發(fā)多款面向全球市場的首創(chuàng)新藥（First-in-class）的生物醫(yī)藥公司。而索元生物的特殊性就體現(xiàn)在其所有的研發(fā)管線皆是靠外采，而其中不乏有長達(dá)6年的外采研發(fā)項目尚未取得實(shí)質(zhì)研發(fā)進(jìn)展的情況。

此外，截至2020年底，索元生物總計有員工數(shù)43人，其中境內(nèi)員工數(shù)12人。

研發(fā)管線全靠買？

2018年度至2020年度，索元生物實(shí)現(xiàn)營業(yè)收入分別為0、10.35萬元和10.35萬元；實(shí)現(xiàn)歸屬于母公司所有者的凈利潤分別約為-1億元、-1.34億元和-2.23億元。

索元生物表示：“發(fā)行人處于新藥研發(fā)階段，核心產(chǎn)品尚未取得上市許可，未發(fā)生與其核心產(chǎn)品相關(guān)的銷售。報告期內(nèi)，發(fā)行人的收入均為DB102商業(yè)化開發(fā)許可的期權(quán)費(fèi)收入。”

索元生物所提及的DB102是其研發(fā)管線中的一個，公司以編號的方式命名研發(fā)管線，除此之外還有DB103、DB104、DB105、 DB106、DB107、DB108。

圖片來源：索元生物招股書截圖

值得注意的是，索元生物的7個在研藥品來源皆為外采，包括禮來、奧爾巴尼、百時美施貴寶、強(qiáng)生等。

對于為何沒有自主研發(fā)的藥品，索元生物表示：“公司針對未滿足臨床需求的重大疑難病癥，如腫瘤及中樞神經(jīng)類疾病，收購或引進(jìn)后期臨床試驗失敗但已證明其安全性且顯示對部分患者有效的創(chuàng)新藥，并獲得該等創(chuàng)新藥的全球或全球絕大部分地區(qū)權(quán)益。通過公司獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺，尋獲到經(jīng)獨(dú)立驗證的可預(yù)測藥效的生物標(biāo)志物，進(jìn)而重新開展以生物標(biāo)志物為指導(dǎo)的國際多中心臨床試驗，最終開發(fā)出面向全球市場的創(chuàng)新藥。”

換句話說，索元生物在從事一個“撿漏”的事情，就是挑別家藥企已經(jīng)宣告失敗的項目再進(jìn)行操作，而其中核心關(guān)鍵點(diǎn)就在于能否找到“生物標(biāo)志物”。

募投項目之一：6年尚未找到生物標(biāo)志物

在前述的研發(fā)藥品中，DB102、DB103和DB104是索元生物的募投項目，擬募集投入的資金分別約為6億元、2.7億元和7億元。

圖片來源：索元生物招股書截圖

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，DB103的化合物名稱為Pomaglumetad Methionil，是禮來原研的抗精神分裂藥物，臨床III 期試驗未達(dá)預(yù)期效果。

索元生物針對該藥的研究還停留在“尋找生物標(biāo)志物階段”，“目前DB103正處于尋找生物標(biāo)志物階段。公司已完成DB103 相關(guān)樣本的全基因組掃描，正在進(jìn)行全基因組掃描結(jié)果分析”。

事實(shí)上，早在2012年8月，禮來就已經(jīng)宣布停止對pomaglumetad methionil的研發(fā)。而索元生物雖然沒有在招股書中披露對DB103的引入時間，但卻在其美國子公司官網(wǎng)上的新聞稿中披露了該藥物的引入時間為2015年3月。

圖片來源：索元美國官網(wǎng)截圖

在上述新聞稿中，索元生物表示：“Pomaglumetad主要在精神分裂癥中開發(fā)和測試，包括在2期和3期臨床試驗中。多項研究中的預(yù)定義亞群分析和事后分析確定了一個有意義的患者子集，這些患者顯示出顯著改善的結(jié)果，盡管pomaglumetad在3期研究中未達(dá)到意向治療人群的主要終點(diǎn)。索元生物將使用其專有平臺來識別遺傳生物標(biāo)志物作為伴隨診斷，以在未來的臨床試驗和最終商業(yè)化中篩選合適的患者亞群。”

換句話說，在2015年3月，索元生物取得DB103的許可之時，便已經(jīng)要進(jìn)行“生物標(biāo)志物”的識別研究，而迄今為止，這個識別已經(jīng)跨越了6年還未有成果。

相比之下，索元生物已經(jīng)宣稱發(fā)現(xiàn)的DB102的生物標(biāo)志物DGM1，DB104的生物標(biāo)志物DGM4所花費(fèi)的時間都未超過4年。

針對DB103的研究進(jìn)展問題，索元生物方面向《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示：“公司于2015年收購DB103，目前DB103正處于尋找生物標(biāo)志物階段。公司發(fā)現(xiàn)潛在生物標(biāo)志物的階段，是一個極為復(fù)雜的原創(chuàng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)的過程，需要依賴藥學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)、基因組學(xué)、遺傳學(xué)和統(tǒng)計學(xué)等各方面專家的緊密合作，需要極強(qiáng)的專業(yè)知識和技術(shù)訣竅（即Know-how）。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機(jī)制尤為復(fù)雜、臨床效果較難評測，均增加了中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)藥物的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的難度。相對于腫瘤領(lǐng)域精準(zhǔn)醫(yī)療的突飛猛進(jìn)，目前在中樞神經(jīng)疾病創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域，全球范圍內(nèi)尚未有可預(yù)測藥效藥物基因組生物標(biāo)志物的獲批上市，還未實(shí)現(xiàn)零的突破。盡管公司運(yùn)用其生物標(biāo)志物開發(fā)平臺為腫瘤新藥成功發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，DB103是公司第一次嘗試將該平臺用于中樞神經(jīng)疾病。”

此外，索元生物還表示：“自公司完成DB103全球授權(quán)及技術(shù)轉(zhuǎn)移以來，公司運(yùn)用了多種組學(xué)手段進(jìn)行了全基因掃描，并開發(fā)了多種針對中樞神經(jīng)類疾病的新的算法來進(jìn)行大規(guī)模數(shù)據(jù)分析。正是受益于進(jìn)行DB103項目時開發(fā)出的新算法及對中樞神經(jīng)類疾病臨床試驗終點(diǎn)的了解，公司通過其獨(dú)特的生物標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)平臺，于2019年發(fā)現(xiàn)了一個全新的與中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域另外一款藥物DB104降低抑郁癥主要臨床指標(biāo)MADRS評分的高度相關(guān)的生物標(biāo)志物，命名為DGM4（Denovo Genomic Marker 4）。”

DB102，預(yù)計將于2022年年中揭盲

索元生物的核心產(chǎn)品，也是募投金額最多的產(chǎn)品是DB102。對于該產(chǎn)品，索元生物稱已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了生物標(biāo)志物。

“截至本招股說明書簽署日，公司核心產(chǎn)品DB102對應(yīng)的2項研究正處于III期臨床試驗階段，距離提交新藥上市申請仍需一段時間，在此過程中可能會面臨藥品注冊審評制度的變動。”索元生物表示。

在招股書中，索元生物對該藥品III期臨床試驗的進(jìn)度相應(yīng)表述為：“DB102 正在中國和美國同步開展國際多中心，一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）III期臨床試驗研究，已于2020年11月完成國際多中心臨床III期病人入組，預(yù)計將于2022年年中揭盲。”

事實(shí)上，索元生物僅在招股書中描述了DB102的III 期臨床試驗完成入組時間，但并未公布該III期臨床試驗的開始時間。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者發(fā)現(xiàn)，在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺公示的信息顯示，DB102的III期臨床試驗早在2018年3月就已經(jīng)開始，迄今為止已經(jīng)有3年半的時間。

值得注意的是，編號為CTR20171560的DB102 III期臨床試驗在2019年12月18日版本的公示信息中，已經(jīng)顯示“招募完成”，目標(biāo)入組人數(shù)為國內(nèi)120人，國際235人；已入組人數(shù)為國內(nèi)176人，國際256人。

圖片來源：藥物臨床試驗登記與信息公示平臺截圖

為何該三期試驗已經(jīng)持續(xù)了相當(dāng)長的時間還未有結(jié)果？《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者向索元生物發(fā)送了采訪函。

索元生物回復(fù)稱：“DB102正在中國和美國同步開展國際多中心一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）III期臨床試驗研究，主要療效終點(diǎn)是DGM1生物標(biāo)志物陽性受試者的OS（OS是指從隨機(jī)分組日期至任何原因死亡日期之間這段時間）。在腫瘤領(lǐng)域，有OS、PFS、TPP、TFF、ORR、DCR、DDC等各項評價指標(biāo)。其中OS被認(rèn)為是腫瘤臨床試驗中最具有臨床價值的療效終點(diǎn)，所以它是本試驗的首要臨床終點(diǎn)。但是采用OS會導(dǎo)致臨床試驗持續(xù)時間較長。相比于其他惡性腫瘤，DLBCL中位OS相對較長，如果以O(shè)S為臨床主要終點(diǎn)，臨床試驗通常需要較長時間，例如跟本實(shí)驗較為類似的禮來的一線治療DLBCL的臨床II期臨床試驗用了近5年時間。”

索元生物表示：“該研究于2018年初展開，已于2020年11月完成國際多中心臨床III期病人入組，目前該試驗的揭盲時間受到終點(diǎn)事件（受試者死亡）發(fā)生的速度等各種因素的影響，預(yù)計將于2022 年年中揭盲，從全球多中心III期臨床試驗展開到揭盲預(yù)計耗時4年多。”

8月6日，該試驗的中國總協(xié)調(diào)研究者，北京腫瘤醫(yī)院教授朱軍向記者表示：“這個實(shí)驗我們還沒有揭盲，剛剛完成入組，正在收集數(shù)據(jù)整理待批，所以說這個實(shí)驗算是入組結(jié)束，但是數(shù)據(jù)的整理還沒完。原計劃5年，基本按計劃（進(jìn)行），對這個試驗有信心。”

封面圖片來源：攝圖網(wǎng)