每經(jīng)記者 金喆    每經(jīng)實習(xí)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

方先生決定參與CAR-T細胞療法的臨床試驗時，就像是在與死神賽跑。在去年10月被確診為急性淋巴細胞白血病后，方先生接受了四次化療，但今年7月再度復(fù)發(fā)后，擺在他面前的只有兩條路：要么繼續(xù)選擇常規(guī)治療，臨床測算可能最長只有一年生存期；要么鋌而走險，選擇加入未知的臨床試驗。

CAR-T細胞療法是一種新興的治療方式，今年6月由復(fù)星醫(yī)藥引進的CAR-T治療藥物在國內(nèi)正式獲批，部分媒體打出了“120萬一針，兩個月癌細胞清零”的口號，一時之間引來廣泛關(guān)注。

身體上的毒副作用和精神上的打擊都在挑戰(zhàn)方先生的抗癌意志，他很糾結(jié)，這種天價藥物能救命嗎，他愿意成為“小白鼠”嗎？最終，經(jīng)過思想斗爭的方先生還是決定放手一搏，參與醫(yī)生推薦的臨床試驗入組。近日，《每日經(jīng)濟新聞》記者與方先生對話，還原他的治療始末。

圖片來源：視覺中國

期待：天價藥物能成為救命錦囊嗎？

明天和意外，你永遠不知道誰先來。

2020年10月，30歲出頭的方先生突然察覺到了身體的不適，他的兩側(cè)膝蓋腫脹、疼痛。起初方先生并未放在心上，在地方醫(yī)院檢查診斷為滑膜炎后，就遵照醫(yī)囑進行了持續(xù)近半年的治療。但到了今年三月份，病情再度復(fù)發(fā)，方先生的手腕也開始作痛，他前往省城醫(yī)院做了進一步的檢查才發(fā)現(xiàn)自己已罹患急性B淋巴細胞白血病（B-ALL），而且病情已發(fā)展至高危。

這個消息不亞于一道晴天霹靂。在確診之初，醫(yī)生首先給方先生采用了一套標準的一線化療方案，服用了包括長春新堿、培門冬酶在內(nèi)的多款藥物。

方先生的某個社交賬號背景是一張全家福，一家三口對著鏡頭笑容滿溢，這是他在患病后和家人一同出游時所拍攝的。半年時間中接受了四次化療，漫長而痛苦，是家人的陪伴讓他堅持了下來。

但是，在嘗試多個治療方案后，傳統(tǒng)的化療甚至部分進口藥物對方先生的病情已經(jīng)難以起效。這時，臨床醫(yī)生建議方先生是否考慮參與CAR-T細胞療法的臨床試驗。自從知道自己患有白血病后，方先生也搜集過一些與疾病有關(guān)的知識，他知道國外已有CAR-T治療的成功案例。

CAR-T是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy（嵌合抗原受體T細胞療法）的簡稱，這是一種治療腫瘤的新型精準靶向療法。絕大部分腫瘤患者的自身免疫系統(tǒng)不能識別腫瘤細胞，該技術(shù)把患者自身免疫系統(tǒng)的T淋巴細胞提取出來，經(jīng)過體外培養(yǎng)和基因改造，引入一個精準識別腫瘤細胞的可激活分子，這些經(jīng)基因編輯的細胞在體外培養(yǎng)、大量擴增后回輸進患者體內(nèi)，T細胞就可以識別并攻擊特定的癌細胞，達到腫瘤治療目的。

目前，世界范圍內(nèi)已有多款CAR-T產(chǎn)品上市，包括瑞士諾華研發(fā)的Kymriah、美國吉利德研發(fā)的Yescarta和Tecartus，以及美國百時美施貴寶（BMS）研發(fā)的Breyanzi和Abecma。

但對方先生來說，因為國內(nèi)此前（今年6月以前）沒有藥物獲批，“細胞療法”、“基因修飾”這些概念對他來說過于遙遠。相較于已上市的成熟產(chǎn)品，醫(yī)生推薦的臨床試驗在療效和安全性上的不確定性更高。

但權(quán)衡之下，加入臨床入組又似乎是個不得已的辦法。如果不接受CAR-T治療，方先生可能也就能活個一年左右。“難聽點說就是無藥可救了，我就抱著這種心態(tài)入組了CAR-T臨床試驗。”電話那頭，方先生談起當初的糾結(jié)時仍流露出無奈，但回頭來看，他也慶幸當時那種走投無路的感覺，讓他賭了一把。

在經(jīng)過一系列臨床入組前的檢查后，方先生開始成為CAR-T細胞療法的“小白鼠”。提到當時的治療經(jīng)歷時，方先生仍然記憶猶新。8月4日，方先生首先進行了白細胞單采，他的血樣需要經(jīng)過冷鏈運輸，在規(guī)定的時限內(nèi)送到實驗室和工廠中進行CAR-T細胞的制備；CAR-T細胞的制備大約在兩周內(nèi)可以完成，在此過程中，部分病人可能會出現(xiàn)病情發(fā)展較快的情況，臨床醫(yī)生就需要給病人采用靶向、放療等橋接性的治療手段以控制病情。

當CAR-T細胞制備完成，方先生回到病房進行為期兩天的淋巴細胞清除性化療，這一過程是為了CAR-T細胞回輸進身體后可以更好地擴增。8月19日，方先生才終于走到CAR-T細胞回輸這一關(guān)鍵步驟——在患者體內(nèi)，一旦遇見表達對應(yīng)抗原的腫瘤細胞，CAR-T細胞便會被激活并再擴增，發(fā)揮其極大的特異殺傷力，消滅腫瘤細胞。

根據(jù)治療方案，在回輸完CAR-T后，患者需要住院觀察一個月左右的時間，之后就會做全身CT檢查以評估療效，達到完全緩解之后便可以出院。9月16日，在CAR-T細胞回輸后的第28天，方先生做了第一次療效評估，“流式結(jié)果良好，未見異常細胞，達到預(yù)期的理想效果”。當告訴記者療效評估結(jié)果時，方先生難掩內(nèi)心的喜悅：“在結(jié)果出來之前，我一直都提心吊膽的，但第一次評估結(jié)果展現(xiàn)出這么好的療效，我心里特別敞亮。”

臨床醫(yī)生：CAR-T非萬能，“一針清零癌細胞”過于夸大

今年6月，復(fù)星凱特開發(fā)的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）成為國內(nèi)首款獲批的CAR-T藥物。在首例接受該款藥物治療的患者出院后兩周，其主治醫(yī)師——瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬也成了“網(wǎng)紅”，鋪天蓋地的咨詢接踵而來。大部分的問題都和方先生當初的疑問一樣：一針清零癌細胞能否成真，CAR-T藥物能成為腫瘤患者的救命錦囊嗎？

與輿論的火速發(fā)酵所不同的是，許彭鵬展露出了身為專業(yè)人士的冷靜與審慎：“作為一名醫(yī)生，我無法輕易說‘癌細胞清零’這個概念，臨床角度判斷患者是否得到完全緩解采用的是影像學(xué)評估手段，包括用增強CT或者PET-CT來判斷病灶是否消失。”

許彭鵬進一步指出，CAR-T細胞療法并非傳聞中的“一針”那么容易，需要經(jīng)過上百人的努力共同完成，是相對復(fù)雜的過程。

他解釋稱，阿基侖賽注射液68毫升的一袋液體，是從患者身上將淋巴細胞提取出來，送入實驗室生產(chǎn)，最后再輸回患者體內(nèi)。因此，稱CAR-T療法能夠“一針清零癌細胞”，未免過于夸大，但其的確在一些臨床研究中展現(xiàn)出了良好的療效。

《每日經(jīng)濟新聞》記者了解到，以阿基侖賽為例，其關(guān)鍵注冊臨床研究ZUMA-1公布的數(shù)據(jù)顯示，阿基侖賽治療的復(fù)發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）患者的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，隨訪≥4年（中位51.1個月），中位總生存期（OS）為25.8個月，4年OS率可達44%。許彭鵬表示，這意味著阿基侖賽可使原本已無其他有效治療方案可選的患者，有將近一半的機會可以生存4年以上。

但CAR-T療法并不是萬能的腫瘤藥。記者了解到，首先，目前CAR-T療法并非一線治療手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，獲批的療法主要用于傳統(tǒng)治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復(fù)發(fā)難治的患者，方先生也是由于多次化療后病情復(fù)發(fā)才得以入組CAR-T臨床試驗。

許彭鵬也指出，淋巴瘤通過一線標準的化療或靶向治療之后，原則上60%~70%的患者是可以治愈的，而且因為絕大多數(shù)藥物都已經(jīng)納入醫(yī)保，患者的治療負擔并不重。如果患者想要接受CAR-T治療，首先，需要明確該患者為復(fù)發(fā)難治的大B細胞淋巴瘤患者；其次，需要根據(jù)患者的疾病情況，包括檢驗檢查來判斷這個患者適不適合CAR-T方案治療。

資料顯示，阿基侖賽針對的靶點為CD19，而CD19主要是表達在B淋巴細胞表面的分子，目前阿基侖賽被批準用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤（r/rLBCL）成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（NOS）、原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。

許彭鵬據(jù)此指出，“CAR-T治療過程中，如果患者的腫塊特別大，一旦出現(xiàn)腫瘤溶解很有可能會發(fā)生腎功能衰竭等并發(fā)癥；還有一些病人的淋巴瘤長在腸子上，腫瘤一旦對CAR-T治療特別敏感會立刻消退，就有可能出現(xiàn)腸道穿孔等危險情況。這些病人采用CAR-T治療，風(fēng)險都比較大”。

接受阿基侖賽救治的首例病人是一位老年女性，2019年因上腹部不適就醫(yī)，在胃鏡以及活檢之后就確定了彌漫性大B細胞淋巴瘤。她就是屬于第四期的晚期病人，中高危、風(fēng)險大、易復(fù)發(fā)。

兩年前確診之初，該患者就接受了一套標準的大B細胞淋巴瘤的一線治療方案，當時病情得到了完全緩解，但在今年年初的隨訪時發(fā)現(xiàn)，該患者的病情出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。一線治療失敗后，鑒于化療對患者身體造成的負擔，瑞金醫(yī)院治療團隊決定采取以靶向藥物為主的治療方式，但從CT結(jié)果來看，療效仍不佳。

“更棘手的是這位病人還存在TP53突變，這是臨床醫(yī)生非常頭疼的一個突變，因為存在TP53突變的病人往往會對常規(guī)化療或者靶向治療產(chǎn)生耐藥性，無論是血液腫瘤還是實體腫瘤當中，這都是很難應(yīng)付的基因突變。”許彭鵬說。

化療、靶向藥物的治療手段接連失敗，恰巧此時阿基侖賽獲批上市，經(jīng)過深入研判，許彭鵬認為其符合CAR-T的治療條件，患者在經(jīng)濟方面也能夠承擔費用，于是才進行了后續(xù)的治療。

7月30日，阿基侖賽上市后的首例患者開始進行CAR-T細胞回輸，并出現(xiàn)細胞因子釋放綜合征，這與患者體內(nèi)的CAR-T細胞的擴增具有明確相關(guān)性；隨后的第8天，患者CAR-T細胞開始有輕度抬頭，出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，與她CAR-T細胞的擴增非常一致；第12天，CAR-T細胞到達頂峰，在給予一定治療后，其細胞因子釋放綜合征得到了控制。隨著CAR-T細胞擴增得到控制，患者癥狀在臨床上得到改善，體溫開始逐漸下降，并于8月26日完全緩解后出院。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

CAR-T細胞療法尚存局限性

即便是完成CAR-T細胞輸注，患者也不能一勞永逸，出院并不意味著治療結(jié)束。在CAR-T細胞治療之后，患者往往存在一些并發(fā)癥的可能性，比如說遲發(fā)性的腫瘤溶解或者B細胞、免疫細胞的再生障礙，這些問題都需要在定期隨訪中重點篩查，此后的5年內(nèi)甚至更久，病人都將接受長期的隨訪觀察。“如果一個患者在三個月的時候還是完全緩解狀態(tài)，大概率這個病人可以長期持續(xù)緩解。”許彭鵬說，隨著時間的不斷推移，腫瘤復(fù)發(fā)的可能性就會更小。

另外，CAR-T細胞輸注完后的毒副反應(yīng)，也需要臨床跟蹤。許彭鵬向《每日經(jīng)濟新聞》記者強調(diào)，CAR-T細胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關(guān)毒副反應(yīng)，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應(yīng)中，CRS較為常見，表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng)，有時還會出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題；部分病人也會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題，表現(xiàn)為手抖、意識、表達，或者定向力方面出現(xiàn)障礙。

據(jù)了解，在CAR-T治療過程中，相關(guān)并發(fā)癥在嚴重時都有造成患者死亡的可能，因而需要就診的醫(yī)院具備多學(xué)科診療模式（MDT）。“我們會請相關(guān)的科室（醫(yī)生）坐在一起討論這個病人的情況，看他有可能出現(xiàn)哪個科室相關(guān)的并發(fā)癥，大家做好充分的準備，之后才能真正進行CAR-T治療。”許彭鵬說，以前大家對CRS和ICANS經(jīng)驗不足的時候，這是致命的，但現(xiàn)在經(jīng)驗越來越多，全國各大醫(yī)療中心都能夠比較好地應(yīng)付相關(guān)的毒副反應(yīng)，幾乎所有的病人都可以順利度過這個過程。”

不過，CAR-T細胞療法尚存局限性。一是目前已獲批上市的CAR-T藥物均針對的是血液瘤，至今未在實體瘤上得到商業(yè)化應(yīng)用。這其中的主要挑戰(zhàn)在于，實體瘤分子的復(fù)雜性和良好抗原靶點的缺乏成為CAR-T細胞療法開發(fā)的巨大障礙。此外，腫瘤微環(huán)境中也缺乏合適的細胞因子來將CAR-T細胞輸送到腫瘤。令人擔憂的是，許多與實體瘤相關(guān)的抗原也在健康組織上表達，增加了脫靶不良事件的風(fēng)險。

CAR-T應(yīng)用于實體瘤何時可以取得突破？這是業(yè)界普遍關(guān)心的問題。國內(nèi)另一家CAR-T產(chǎn)品研發(fā)企業(yè)科濟藥業(yè)已有好消息傳出，9月19日，在2021年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會大會（ESMO）上，科濟藥業(yè)披露靶向Claudin18.2的CAR-T在研產(chǎn)品CT041治療消化系統(tǒng)腫瘤的最新進展。

另外，CAR-T的高昂售價也使得市場對其商業(yè)化前景產(chǎn)生疑慮，對藥企而言，增強CAR-T藥物的可及性是必須面對的行業(yè)命題。

資料顯示，諾華用于治療白血病的Kymriah定價為治療一次47.5萬美元；吉利德用于治療B細胞淋巴瘤的Yescarta治療費用定價為治療一次37.3萬美元；網(wǎng)傳藥品銷售訂單顯示，復(fù)星凱特的阿基侖賽零售價也要120萬元/袋（約68ml）。復(fù)雜的制造和供應(yīng)鏈，高度定制化的藥品制備過程，仍是CAR-T難以惠及廣大患者的幾個關(guān)鍵障礙。

據(jù)復(fù)星凱特CEO黃海介紹，阿基侖賽的定價主要基于兩方面的考慮：一方面，國外定價情況的參考；另一方面，產(chǎn)品原輔材料都是采用國際標準，因而定價需要從成本的角度出發(fā)。“目前，復(fù)星凱特的細胞療法要求在生產(chǎn)過程中，對每一個患者都實現(xiàn)單獨量身定制，保證一個患者就是一個生產(chǎn)線，而在生產(chǎn)線的背后需要完善的制備流程，以現(xiàn)有的工藝和質(zhì)量控制標準，降低成本不是一件容易的事。”黃海表示。

在談到如何提高患者可及性時，黃海則稱：“公司還在張江設(shè)立了一萬多平方米的工廠，用于細胞的采集制備等，同時也在積極爭取與商業(yè)保險公司開展合作，也希望通過自主研發(fā)新工藝，提高未來產(chǎn)品的可及性。”

科濟藥業(yè)董事長李宗海此前也曾向《每日經(jīng)濟新聞》記者表達了類似的提高可及性的策略：“首先，通過開發(fā)全球性的市場，攤薄研發(fā)成本；其次，加強自主生產(chǎn)，實現(xiàn)端對端的生產(chǎn)體系，盡可能減少藥品制備成本；最后，規(guī)?；a(chǎn)，降低邊際成本。”

除了在生產(chǎn)端降本增效，復(fù)星凱特方面也向記者透露，在終端支付上，也應(yīng)該有更多的力量參與進來，比如醫(yī)?；?、商業(yè)保險等機構(gòu)。自阿基侖賽獲批后，已相繼被納入平安人壽、平安健康、眾安保險、復(fù)星聯(lián)合健康等商業(yè)保險領(lǐng)域。在普惠型保險領(lǐng)域，阿基侖賽也已納入長沙惠民保。

方先生是CAR-T臨床試驗的受益者，他并不需要為此治療支付高昂的醫(yī)療費，但要成為惠及國內(nèi)多數(shù)腫瘤患者的“神藥”，CAR-T仍有很長的路要走。