每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

君實生物董秘陳英格。圖片來源：受訪者供圖

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告（2021年）》，2021年登記臨床試驗的前10位靶點分別為PD-1、PD-L1、VEGFR、HER2等，其中PD-1和PD-L1尤為突出，適應(yīng)癥也主要集中在抗腫瘤領(lǐng)域；從試驗分期分析，PD-1和PD-L1靶點Ⅲ期臨床試驗的比例亦高于其他靶點。

在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪時，君實生物（SH688180，股價64.44元，市值588.08億元）董秘陳英格也表示，創(chuàng)新藥企業(yè)“出海”是一條必然的道路，尤其是近些年來，國內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)管線上的側(cè)重，逐漸由Fast-Follow（快速追蹤新藥）向First-in-Class（源頭創(chuàng)新）轉(zhuǎn)型，對于第一梯隊的創(chuàng)新藥企來說，具備國際化的競爭力、致力于解決全球患者的臨床需求，“這既是潮流和趨勢，也是行業(yè)發(fā)展的必然”。

不過截至目前，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路走得并不順暢，在萬春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼等相繼折戟FDA后，業(yè)內(nèi)也開始思考國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”之路到底該怎么走。

“出海”正當時，國產(chǎn)創(chuàng)新藥應(yīng)該怎么做？

7月6日晚，君實生物公告稱，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）受理了公司重新提交的特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的一線治療和單藥用于復發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌含鉑治療后的二線及以上治療的生物制品許可申請（BLA），目標審評日期定為2022年12月23日。

君實生物最初向FDA提交特瑞普利單抗的上市申請還要追溯到去年3月，作為國內(nèi)首家向FDA提交上市申請的國產(chǎn)PD-1單抗藥企，君實生物在彼時就被業(yè)內(nèi)寄予厚望；今年5月，F(xiàn)DA表示待完成的現(xiàn)場核查由于新冠疫情相關(guān)的旅行限制而受阻，首次上市申請因此暫被擱置；隨后不久，君實生物再向FDA重新提交了特瑞普利單抗的上市申請。

陳英格透露，F(xiàn)DA快速地對本次申報進行了受理，整個流程非常順暢。她認為，如果下半年能夠順利完成工廠核查，君實生物將有“非常大的機會”于今年內(nèi)實現(xiàn)特瑞普利單抗鼻咽癌適應(yīng)癥在美國的獲批上市。如若批準，君實生物的北美合作伙伴Coherus BioSciences計劃于2023年第一季度在美國推出特瑞普利單抗，特瑞普利單抗也將成為美國首個且唯一用于鼻咽癌治療的腫瘤免疫藥物。

不過截至目前，國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海之路走得并不順暢，在萬春醫(yī)藥的普那布林、信達生物的PD-1單抗、和黃醫(yī)藥的索凡替尼等相繼折戟FDA后，業(yè)內(nèi)也開始思考國產(chǎn)創(chuàng)新藥“出海”之路到底該怎么走。

在陳英格看來，對于要在美國上市的海外藥物，非常重要的一點是其注冊臨床研究方案要獲得FDA認可，企業(yè)應(yīng)當提前與監(jiān)管機構(gòu)進行預溝通，并在臨床試驗推進的過程中持續(xù)交流，這樣才能在達到臨床終點并向FDA申報時更為順暢。

其次，F(xiàn)DA作為美國的藥物監(jiān)管機構(gòu)，它一定優(yōu)先考慮藥物是否能夠滿足美國患者和美國臨床實踐的需求，“所以從申請方的角度來說，你要去提供各種各樣的證據(jù)去論證這一點。以PD-1/PD-L1為例，其在美國市場已經(jīng)是商業(yè)化較為成熟的產(chǎn)品了，而國產(chǎn)PD-1作為一名后來者，要在美國上市，就需要在適應(yīng)癥的選擇上做出好的判斷；以及開展的國際多中心臨床研究，也需要能反映患者人種多樣性，從而去論證美國患者是否能夠從中獲益。”陳英格表示。

此外，在設(shè)計臨床試驗時，還要對照當前標準療法的臨床數(shù)據(jù)。過去，由于大部分晚期腫瘤的一線治療標準是化療，臨床研究只需將化療作為對照組，結(jié)果優(yōu)于化療就很可能獲批。“但現(xiàn)在，歐美國家以及國內(nèi)的一些一線療法都已經(jīng)轉(zhuǎn)變成PD-1/PD-L1（抑制劑）加化療，監(jiān)管部門就會提高門檻，需要提供優(yōu)于目前標準療法的方案，才有機會申報一線適應(yīng)癥。”

她還提到，F(xiàn)DA在藥物審評上的這幾點要求，君實生物的特瑞普利單抗有其優(yōu)勢所在：針對未被滿足的臨床需求，特瑞普利單抗此次申請的鼻咽癌適應(yīng)癥，在美國尚無腫瘤免疫療法獲批用于該領(lǐng)域治療。陳英格表示，F(xiàn)DA也曾幾次在公開文件中表示他們非常歡迎企業(yè)去申報這類（臨床需求未被滿足）的適應(yīng)癥，在審評過程中也會允許一定的監(jiān)管靈活度。

談PD-1商業(yè)化得失：仍有機會實現(xiàn)突破

作為首個國產(chǎn)PD-1抗體藥物的研發(fā)廠商，君實生物2021年的業(yè)績表現(xiàn)并不理想。年報顯示，PD-1特瑞普利單抗去年營業(yè)收入共計4.12億元，同比下降58.96%，較2020年的10.03億元減少了近6億元，這也是特瑞普利單抗自2018年底獲批以來年銷售額最低的一年。橫向?qū)Ρ瓤?，在國產(chǎn)PD-1“四小龍”中，君實生物特瑞普利單抗的銷售收入也處于墊底位置。

君實生物方面將特瑞普利單抗收入下滑歸因于三方面因素的影響：一是特瑞普利單抗進入醫(yī)保后降價超過60%；二是公司商業(yè)化團隊負責人及內(nèi)部營銷人員進行了幾輪調(diào)整；三是國內(nèi)市場PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競爭日趨激烈。

站在研發(fā)的角度，盡管君實生物在PD-1上起步最快，但時至今日，百濟神州（SH688235，股價106.70元，市值1438.67億元）、恒瑞醫(yī)藥（SH600276，股價38.02元，市值2425.30億元）、信達生物（HK01801，股價36.90港元，市值541.49億港元）分別以9項、8項、6項PD-1藥物的獲批適應(yīng)癥實現(xiàn)趕超。

陳英格坦言，研發(fā)進度上落后所帶來的壓力已經(jīng)在年報業(yè)績中有所體現(xiàn)，2021年特瑞普利單抗在商業(yè)化上確實做得不好，整體銷售收入承壓，也因此經(jīng)常被資本市場所詬病。“我覺得適應(yīng)癥是非常重要的一方面，從最開始通過有條件獲批上市，到進入醫(yī)保的三個適應(yīng)癥，其實都還是相對較小的適應(yīng)癥。”

換言之，這也是君實生物采取的“小適應(yīng)癥到大適應(yīng)癥”戰(zhàn)略帶來的業(yè)績陣痛。不過，陳英格表示，從今年開始，特瑞普利單抗將會進入到適應(yīng)癥上的“爆發(fā)期”；業(yè)績層面，特瑞普利銷售情況的改善已在財報中有所體現(xiàn)，2022年第一季度，特瑞普利單抗銷售收入環(huán)比2021年四季度提升211.69%，同比2021年一季度提升34.05%，國內(nèi)市場的銷售活動逐步走出低谷。

5月17日，君實生物發(fā)布公告稱特瑞普利單抗新增適應(yīng)癥上市申請獲得批準，可聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的一線治療。據(jù)了解，此次特瑞普利單抗獲批的食管鱗癌是食管癌的主要組織學亞型之一，中國每年新發(fā)病例超過30萬。而食管癌也是消化道領(lǐng)域最常見的惡性腫瘤之一。“此外，預計今年年內(nèi)一線的非小細胞肺癌也能夠獲批，這兩個都是比較大的適應(yīng)癥。”陳英格透露。

除了廣泛布局多瘤種的一線治療外，君實生物還在肺癌、肝癌、胃癌及食管癌等適應(yīng)癥上前瞻性地布局圍手術(shù)期的輔助/新輔助治療，推進腫瘤免疫治療在腫瘤患者病程早期的應(yīng)用，預計在今年下半年就會有III期數(shù)據(jù)的陸續(xù)讀出。

另外，在陳英格看來，目前無論是君實生物的特瑞普利單抗，還是其他的PD-1產(chǎn)品，仍處于逐步積累的早期階段，在此時評判商業(yè)化的成功與否為時尚早。

“商業(yè)化需要由臨床研究的推進和獲批來提供‘彈藥’，這些實實在在的、臨床上的推進，對于商業(yè)化將會有直接的促進作用。如果我們布局的適應(yīng)癥進展順利，未來將有機會實現(xiàn)突破，在商業(yè)化上有進一步的擴展。”陳英格表示。 

圖片來源：每經(jīng)記者 許立波 攝

從Biotech到Biopharma，君實生物走到哪了？

科創(chuàng)板開市三年，“硬科技”底色持續(xù)彰顯，該板塊上市公司高度集中于高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)和戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)，以生物醫(yī)藥行業(yè)為代表，一批重視研發(fā)與創(chuàng)新能力的企業(yè)備受關(guān)注。

據(jù)《每日經(jīng)濟新聞》記者梳理，截至發(fā)稿前，在科創(chuàng)板上市的生物醫(yī)藥企業(yè)共92家，占比已達到約21%，二級市場上總市值規(guī)模也達到接近12000億元。從IPO的角度看，2021年共有89家生物醫(yī)藥企業(yè)在A股、港股及美股完成IPO，其中在科創(chuàng)板上市的有34家，38%的生物醫(yī)藥企業(yè)選擇在科創(chuàng)板上市。陳英格認為，醫(yī)藥企業(yè)傾向選擇科創(chuàng)板上市，其背后原因或與科創(chuàng)板對醫(yī)藥企業(yè)上市標準放寬、國內(nèi)生物醫(yī)藥投資熱度高漲等原因有關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計，目前科創(chuàng)板中帶U（即尚未實現(xiàn)盈利）的生物醫(yī)藥企業(yè)共有13家，其中多數(shù)為Biotech公司，如澤璟制藥（SH688266，股價34.04元，市值81.07億元）、君實生物、前沿生物（SH688221，股價16.46元，市值59.22億元）、迪哲醫(yī)藥（SH688192，股價26.42元，市值106.79億元）等，這些Biotech公司大都懷揣著從Biotech成長為Biopharma的理想。

“君實生物從一開始就堅定地要成為Biopharma，要做全產(chǎn)業(yè)鏈。”陳英格表示。在公司成立之初，由于幾位創(chuàng)始人都有生物藥研發(fā)背景，還包括CMC（化學成分生產(chǎn)和控制）方面的專家，很快就在中國和美國搭建了大分子藥物的自主研發(fā)平臺；在之后的幾年中，君實生物逐步建立起蘇州吳江、上海臨港兩個生產(chǎn)基地，擁有了單克隆抗體生產(chǎn)能力；隨著藥物研發(fā)的推進，君實生物也組建了自己的臨床開發(fā)團隊；特瑞普利單抗上市后，商業(yè)化團隊也在摸索中成長；在美國上市申報的過程，不斷補齊海外的臨床團隊，為國際化做好準備。“可以說，我們現(xiàn)在已經(jīng)基本上具備了全產(chǎn)業(yè)鏈所需的各個環(huán)節(jié)的功能。”

不過，從Biotech到Biopharma的路依然任重而道遠。當被問及，在達到什么樣的標準后，君實生物才算真正成長為Biopharma。陳英格的回答是：當企業(yè)不再依靠外部融資，其商業(yè)化產(chǎn)品足夠豐富，有足夠的自我“造血”能力時，就可以說一定程度上達到了Biopharma的標準。

今年3月初，君實生物發(fā)布《2022年度向特定對象發(fā)行A股股票預案》，擬募資不超過39.8億元，用于創(chuàng)新藥研發(fā)項目、上海君實生物科技總部及研發(fā)基地項目。與預案相比，6月20日發(fā)布的定增募集說明書申報稿中，募資金額略有調(diào)整，由不超過39.8億元改為不超過39.69億元。

其中，君實生物擬使用募集資金36.71億元用于創(chuàng)新藥物的臨床研究及臨床前研究，重點管線包括JS001（PD-1特瑞普利單抗）后續(xù)境內(nèi)外臨床研發(fā)、JS004（抗BTLA單抗）境內(nèi)外III期臨床研發(fā)、JS009（抗CD112R單抗）境內(nèi)外臨床研發(fā)等臨床研發(fā)項目等。陳英格表示，募資方案經(jīng)過多維度的審慎考慮，“基于在臨床前和臨床上取得的初步數(shù)據(jù)，此次研發(fā)方面的募資項目都是我們認為在未來3~5年的市場競爭中能夠給企業(yè)帶來競爭優(yōu)勢，也能夠為企業(yè)提升內(nèi)在價值的新藥品種或新適應(yīng)癥研究”。

基于外部日趨激烈的競爭環(huán)境，如果能更早獲得幾個核心產(chǎn)品的新適應(yīng)癥，在管線上后續(xù)的源創(chuàng)靶點、新藥品種研發(fā)上搶先機，對于企業(yè)在國內(nèi)和海外市場獲得先發(fā)優(yōu)勢是很重要的。“在這個行業(yè)中，先機是非常重要的。它能夠帶來的往往是幾倍以上的市場空間，甚至是成或者敗的區(qū)別。所以面對這樣的機會，我們不想錯過。”

今年以來，資本市場整體疲弱，君實生物這筆涉及資金將近40億元的定增計劃被許多投資者認為是“逆勢”啟動。但在陳英格看來，“逆勢”不一定是一個貶義詞，相反對于Biotech公司而言，順勢擴張反而往往會導致泡沫堆積、增加風險。“但如果別人都在因為一些迫不得已的原因而收縮，我們的手上這時候如果能再多一些‘子彈’，讓公司在競爭中獲得優(yōu)勢并且拉開差距，對于企業(yè)的中長期發(fā)展會有非常大的助力。”