每經(jīng)記者 林姿辰  金喆    每經(jīng)編輯 程鵬 張海妮    

“能買到默沙東的嗎？或者阿茲夫定也行?！?0多歲的李明（化名）在被醫(yī)院告知年近九旬的老父親核酸呈陽性以后，急切地找在湖南某醫(yī)院工作的老同學(xué)幫忙。對方很快回復(fù)，已經(jīng)買不到輝瑞新冠藥Paxlovid了，李明顧不上寒暄，直接找老同學(xué)追問。

李明沒有學(xué)過醫(yī)，也沒有研究過Paxlovid、莫諾拉韋膠囊和阿茲夫定三種藥有什么區(qū)別，他只是刷視頻的時候看到這幾個詞，知道它們是治療新冠用的。李明的想法很簡單，哪怕去找黃牛花高價錢，只要能買到藥給老爺子用就行。如果條件允許，他打算再買點(diǎn)留著備用。

隨著不同城市進(jìn)入感染高峰，新冠治療藥物在院外市場早已“一藥難求”，幾乎只要是家里有老人家或基礎(chǔ)疾病的人，都在打聽買藥渠道。《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，目前美國輝瑞公司的新冠藥Paxlovid在院外報價最高，但也最難買到；真實(shí)生物的阿茲夫定在部分渠道有貨，但供應(yīng)也很緊張；默沙東的莫諾拉韋膠囊還沒有在市面上流通。

對于3款在效果、安全性和可及性方面有較大區(qū)別的藥物，普通人能直接買來使用嗎？答案是否定的，這3種藥都屬于處方藥，一定按醫(yī)囑用藥。

圖片來源：攝圖網(wǎng)-401695570（圖文無關(guān)）

新冠治療藥不是“神藥”

李明的父親感染新冠后，沒有發(fā)熱，只表現(xiàn)出食欲不振。但李明還是很著急，希望趕緊用藥把父親體內(nèi)的病毒壓下去。實(shí)際上，很多到處找藥的人跟他一樣，可能連藥物的名字、機(jī)理都沒有研究過，就把所有希望都寄托到“神藥”上。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者了解到，國內(nèi)獲批的三款藥物，在藥物機(jī)理上有很大區(qū)別。

Paxlovid是市面上最難搶的一種，黃牛報價一盒幾萬元。它由奈瑪特韋片和利托那韋片組合包裝，其中有效抗病毒藥物是奈瑪特韋，屬于3CL蛋白酶抑制劑。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬市八醫(yī)院呼吸內(nèi)科副主任醫(yī)師、博士袁偉鋒對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋，只有病毒才有3CL蛋白酶，抑制劑的作用就是停止病毒復(fù)制。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新冠起病前5天是病毒復(fù)制的高峰期，在這期間服用Paxlovid可以停止病毒復(fù)制，人體免疫系統(tǒng)內(nèi)的T細(xì)胞會在這期間發(fā)揮作用來不斷消滅病毒，部分病毒也因停止復(fù)制而自動分解，最終達(dá)到病毒載量下降的結(jié)果。

莫諾拉韋和阿茲夫定的藥物機(jī)理相似，都屬于口服聚合酶（RdRp）抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)上是核苷類似物。這兩款藥物進(jìn)入人體后會參與病毒復(fù)制，但新冠病毒的RNA聚合酶不能在此類核苷類似物的基礎(chǔ)上繼續(xù)進(jìn)行核酸的復(fù)制，導(dǎo)致新冠病毒復(fù)制中止，人體免疫系統(tǒng)也能不斷消滅病毒，部分病毒也因停止復(fù)制而自動分解。

既然三種藥物都能阻斷病毒復(fù)制，在作用原理上又有什么區(qū)別？袁偉鋒說，Paxlovid是專門針對新冠病毒的3CL蛋白開發(fā)的，可以把Paxlovid比作子彈，對新冠病毒“一打一個準(zhǔn)”，對人體其他細(xì)胞影響小，增加劑量就可以消滅很多病毒。而莫諾拉韋和阿茲夫定是廣譜抗病毒藥物（記者注：莫諾拉韋對冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、寨卡病毒及埃博拉病毒等多種病毒都有效，阿茲夫定可用于艾滋病治療，均屬廣譜抗病毒藥物），就像是大炮，雖然對病毒殺傷力大，雖然能殺滅新冠病毒，如果為了殺死更多新冠病毒而提高用量，對人體健康會造成傷害。

中國有句古話：“是藥三分毒。”臨床醫(yī)生也再三強(qiáng)調(diào)不要把新冠藥“神化”，要警惕藥物的副作用。

因?yàn)?CL蛋白酶僅存在于病毒上，Paxlovid對人體的副作用最小。阿茲夫定和莫諾拉韋對肝功能有影響，另外這兩種藥是核苷類似物，可能會有生殖毒性，會對胚胎發(fā)育有影響。因?yàn)椴缓蟼惱?，目前這個研究還沒有在人體開展，但已經(jīng)在動物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了這種風(fēng)險。

上述藥物的說明書提示，在動物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出了生殖毒性，可能會對胚胎生長及生育產(chǎn)生影響，不可以在備孕期、孕婦或者兒童群體使用。

“為什么大家都知道輝瑞的藥，因?yàn)樗菍ｉT針對新冠病毒研發(fā)的藥，其他兩種都是廣譜抗病毒藥物?！痹瑐ヤh表示，Paxlovid的臨床研究數(shù)據(jù)比較充分，顯示出在減少重癥率、治病率上有明顯優(yōu)勢。阿茲夫定和莫諾拉韋目前還未與Paxlovid做專門的頭對頭研究，并且兩款藥物的藥物有效性不如Paxlovid，而這也是全球新冠口服藥治療普遍以Paxlovid為主，莫諾拉韋為輔的主要原因。

數(shù)據(jù)顯示，在出現(xiàn)癥狀后3天或5天內(nèi)服用Paxlovid可降低新冠相關(guān)住院或死亡風(fēng)險高達(dá)89%和88%，莫諾拉韋可降低30%~50%的住院/死亡風(fēng)險，可降低89%~100%的死亡風(fēng)險。1月3日，默沙東方面人士對記者表示，在沒有頭對頭對照試驗(yàn)的情況下，推測莫諾拉韋相較其他療法的有效性并不合適，但國內(nèi)臨床醫(yī)生對這兩款藥的效果已經(jīng)形成認(rèn)知。

不過，就算是能夠減少90%患者變?yōu)橹匕Y的Paxlovid，也不能被冠以“神藥”，它最大的問題、也是最受關(guān)注的就在于與其它藥物的相互作用。根據(jù)全球最大中立藥物信息網(wǎng)站Drugs.com的統(tǒng)計，目前至少有634種藥物已知與Paxlovid存在不同程度的藥物相互作用風(fēng)險，其中有236種屬于高風(fēng)險，聯(lián)用風(fēng)險高于獲益；359種中風(fēng)險，僅在特殊情況下聯(lián)用。

默沙東方面對記者表示，患者應(yīng)該向其醫(yī)生咨詢，哪種療法或藥物更適合他們。在采訪中，袁偉鋒也再三提到，這三款是處方藥，用藥均需要接受醫(yī)生嚴(yán)格的專業(yè)指導(dǎo)。

資料來源：《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者根據(jù)三種藥物說明書制表?

有發(fā)展為重癥傾向的才吃藥

臨床醫(yī)生對Paxvoid如此謹(jǐn)慎，與院外“一藥難求”的情況形成天壤之別。李明找老同學(xué)買藥時，有個細(xì)節(jié)讓他印象很深，同學(xué)再三詢問他父親出現(xiàn)癥狀的時間，并告知他，通常情況下，如果感染超過5天，輝瑞的藥效果不明顯。

實(shí)際上，并不是所有人都需要在感染新冠后使用口服藥。

“這幾種藥都是以出現(xiàn)癥狀為界，有發(fā)展為重癥傾向的才吃，只有核酸、抗原呈陽性、沒有癥狀的，不需要服用。”袁偉鋒說，很多人先有發(fā)燒、咳嗽癥狀，這時就建議去做當(dāng)前流行疾病的核酸、抗原檢測，核酸為主、抗原為輔，在大流行期間可以做抗原。符合條件的應(yīng)遵醫(yī)囑盡快服用Paxlovid或莫諾拉韋。

確定了適合服藥的人群，什么時候吃藥效果最好？《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者從3款藥物說明書中看到，Paxlovid和莫諾拉韋的用法、用量相似，其在國內(nèi)獲批適應(yīng)癥均面向“成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險因素的輕至中度新冠患者”，而且都應(yīng)該在新冠確診以及出現(xiàn)癥狀后5天內(nèi)盡快服用，每12小時口服一次，連續(xù)服用5天。?

為什么臨床專家都建議要在5天內(nèi)服用Paxlovid？羅格斯大學(xué)Ernest Mario藥學(xué)院藥物化學(xué)系的王俊博士曾表示，Paxlovid必須在出現(xiàn)癥狀5天內(nèi)服用，否則療效會大打折扣。原因是病毒體內(nèi)載量在感染前期達(dá)到最高值，等到出現(xiàn)癥狀一周左右的時候開始下降。這個時候病毒對人體造成的損傷是無法依靠抗病毒藥物來修復(fù)的。

但阿茲夫定在服藥時間上沒有明確要求。袁偉鋒提到，目前阿茲夫定沒有在癥狀出現(xiàn)5天內(nèi)服用的時間限制，但3款藥物的吃藥時機(jī)都要以新冠確診及癥狀出現(xiàn)為界限，且患者應(yīng)該是伴有發(fā)展為重癥的高風(fēng)險因素，如果患者的新冠病毒抗原或者核酸檢測為陽性卻沒有出現(xiàn)癥狀，或者不具有發(fā)展為重癥的高風(fēng)險因素，就無需用抗病毒藥物治療。

他還指出，對于新冠檢測陽性已滿（超）5天的新冠患者，其體內(nèi)的新冠病毒復(fù)制已經(jīng)過了高峰期，服藥的效果已經(jīng)不再明顯，獲益不再大于風(fēng)險，理論上無需繼續(xù)服藥，尤其是聯(lián)合用藥有諸多限制的Paxlovid；如果患者仍有明顯癥狀，也可以選擇阿茲夫定。?

值得一提的是，目前業(yè)內(nèi)并沒有發(fā)現(xiàn)這3種新冠口服藥具有耐藥性。換言之，如果此前感染過新冠病毒且服用3種新冠口服藥轉(zhuǎn)陰的患者，在感染新毒株后新冠檢測再次為陽性，仍可繼續(xù)服用之前選擇過的新冠口服藥而無需擔(dān)心藥物失效。

3款新冠口服藥各有軟肋

雖然Paxlovid的療效最好，但它不是一款完美的新冠藥。袁偉鋒告訴記者，聯(lián)合用藥時的藥物相互作用是Paxlovid的軟肋，而阿茲夫定和莫諾拉韋在該方面并不明顯。

“這個藥（Paxlovid）是通過CYP-3A4這種酶去代謝的，有很多藥會影響到CYP-3A4的代謝，有些會增加CYP-3A4代謝能力，有些是抑制CYP-3A4代謝能力，這都會影響到Paxlovid有效成分奈瑪特韋的血藥濃度，增加代謝能力的會讓奈瑪特韋濃度下降，治療新冠的療效就會下降；降低代謝的會導(dǎo)致奈瑪特韋的血藥濃度更高，容易導(dǎo)致藥物中毒。”

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任、主任醫(yī)師葉楓在1月4日向包括《每日經(jīng)濟(jì)新聞》在內(nèi)的媒體表示，Paxlovid的合并用藥有比較多的注意事項(xiàng)。它是一個處方藥，尤其是跟一些心血管藥物聯(lián)合應(yīng)用的時候要慎重，比如說他汀類的藥物，辛伐他汀是禁用的；如果是降脂藥，在服藥5天之內(nèi)停用也是沒有問題的；還有一些抗凝、抗血小板的藥物，像阿司匹林不受影響，而氯吡格雷、利伐沙班，禁止合用，這個時候就要去換藥，進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整；還有，有些降壓藥（如氨氯地平、硝苯地平）劑量是要減半，或者是換用其他類型的降壓藥；除此之外可能還有一些鎮(zhèn)靜藥、支氣管擴(kuò)張劑沙美特羅、抗結(jié)核的利福平也都是禁止合用的。

同時，還要知道Paxlovid的禁忌癥，患者如果是腎功能不全，輕到中度的要減量，重度腎功能不全則不建議用。此外，有嚴(yán)重的肝功能不全及對該藥中的活性成分或任何輔料過敏的患者均不建議使用的。這里面有很多細(xì)節(jié)問題，建議咨詢醫(yī)生以指導(dǎo)合理用藥。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者也注意到，Paxlovid的說明書中有詳細(xì)的藥物相互作用表格，其中有些藥可以用，有些藥需謹(jǐn)慎用，還有些藥禁止聯(lián)用。其中“禁止與本品聯(lián)用的藥品”多達(dá)19類，包括鎮(zhèn)痛劑、抗心絞痛藥、抗癌藥等。

資料來源：《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者根據(jù)藥物說明書制表?

袁偉鋒告訴記者，高血脂、高血壓、帕金森、糖尿病等是在老年人群高發(fā)的基礎(chǔ)病，一般來說有多種可供選擇的治療藥物，如果醫(yī)生判斷新冠患者病情需要使用Paxlovid，一般需要調(diào)整患者服用Paxlovid期間的基礎(chǔ)病治療藥物以避免藥物相互作用的影響。

莫諾拉韋和阿茲夫定屬于核苷酸類似物，和其他藥物的相互作用不多。?

1月2日，默沙東方面對記者表示，在莫諾拉韋Ⅲ期試驗(yàn)設(shè)計中，試驗(yàn)并未排除正在使用常見藥物（包括高度依賴CYP3A4清除的藥物或者CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑）的患者。唯一被禁用至第29天的藥物是新冠治療藥物（包括所有單克隆抗體和瑞德西韋）。莫諾拉韋作為單一療法進(jìn)行研究（設(shè)計為單藥即可起效的藥物，無需與其他藥物聯(lián)用），沒有食物攝入限制，也無需因腎或肝功能受損調(diào)整劑量。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，也沒有發(fā)現(xiàn)已知的莫諾拉韋藥物相互作用。?

但是，這3種新冠口服藥都可以與布洛芬、對乙酰氨基酚這兩款退燒藥同時使用。1月2日，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染內(nèi)科及肝病中心副主任、疑難感染病中心主任彭劼對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者解釋稱，這兩款退燒藥是對癥下藥，緩解的是新冠癥狀；抗病毒藥物是從根本上打擊新冠病毒。

葉楓也提及，針對病毒性肺炎需要抗病毒治療，無論是Paxlovid還是阿茲夫定，還是單克隆中合抗體，在國內(nèi)外都是處方藥。因此，居家可以備用的就是對癥支持的藥物。首先就是退熱藥，因?yàn)槟壳白畛Ｒ姷陌Y狀就是發(fā)熱，像布洛芬、對乙酰氨基酚。除此之外，常見的癥狀包括咳嗽，如果患者干咳伴流清涕，可復(fù)用美敏偽麻黃堿口服液（惠菲寧）；但如果咳嗽氣道有分泌物，可能給阿斯美加上一些化痰藥，氨溴索。咽痛明顯的，則可以給予一些清咽滴丸、六神丸，這些都是對癥治療為主的備用藥物。

除了目前已經(jīng)獲批的3款藥物，我國還有多款新冠治療藥物的臨床試驗(yàn)在推進(jìn)中。我們相信，隨著科學(xué)家對病毒的認(rèn)知加深，我們將在新冠病毒的防治上找到更多方法。

記者|林姿辰?金喆

編輯|程鵬?張海妮?杜恒峰

校對|段煉

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