每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

輝瑞在當(dāng)?shù)貢r(shí)間周一宣布終止推進(jìn)一款小分子口服GLP-1激動(dòng)劑的研發(fā)。開(kāi)盤(pán)后，輝瑞股價(jià)一度跳水超5%。

輝瑞方面表示，提前中止lotiglipron試驗(yàn)的原因是受試者服藥后出現(xiàn)了肝酶升高。出于對(duì)肝臟安全的擔(dān)憂(yōu)，公司現(xiàn)在將重點(diǎn)關(guān)注其另一種減肥藥物danuglipron。該藥物的中期試驗(yàn)已完成全部參與者入組，預(yù)期到2023年底能夠完成最終試驗(yàn)階段的計(jì)劃。

還剩一款小分子口服GLP-1推進(jìn)中

當(dāng)?shù)貢r(shí)間周一美股開(kāi)盤(pán)后，輝瑞股價(jià)一度跳水超過(guò)5%。原因與輝瑞宣布終止推進(jìn)一款小分子口服GLP-1激動(dòng)劑有關(guān)。

國(guó)內(nèi)較為熟悉的多肽GLP-1制劑為諾和諾德的司美格魯肽，輝瑞研發(fā)的小分子同類(lèi)藥物與其作用機(jī)制相似。此前，輝瑞共布局了兩款小分子口服GLP-1激動(dòng)劑藥物，分別是lotiglipron和danuglipron。其中，lotiglipron每日需服用一次，danuglipron則需要每日服用兩次。

此次停止開(kāi)發(fā)的為lotiglipron。根據(jù)輝瑞方面的新聞稿，臨床研究顯示，服用lotiglipron的患者肝酶水平升高，出于對(duì)肝臟安全的擔(dān)憂(yōu)，該公司準(zhǔn)備放棄每日服用一次的實(shí)驗(yàn)性減重藥lotiglipron的開(kāi)發(fā)，后續(xù)將全力推進(jìn) danuglipron。

就在今年5月22日，輝瑞danuglipron剛剛公布了用于治療糖尿病的IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，文章發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《JAMA Network Open 》上。研究顯示，每日兩次服用最高劑量120mg Danuglipron的治療組，16周內(nèi)體重減輕了約4.17kg，表明在更短的治療時(shí)間內(nèi)，Danuglipron取得了與諾和諾德的Ozempic在相關(guān)臨床試驗(yàn)中顯示差不多的減重療效。

據(jù)輝瑞的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，danuglipron的多項(xiàng)二期實(shí)驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中，預(yù)期到 2023 年底能夠完成最終試驗(yàn)計(jì)劃。

口服類(lèi)GLP-1藥物競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)起

作為制藥領(lǐng)域最炙手可熱的熱門(mén)藥物，GLP-1制劑的競(jìng)爭(zhēng)趨于白熱化。

在該領(lǐng)域占據(jù)先發(fā)優(yōu)勢(shì)的諾和諾德亦在口服領(lǐng)域發(fā)力。5月22日，諾和諾德公布了OASIS 1試驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，從試驗(yàn)藥物角度（所有患者均堅(jiān)持接受司美格魯肽50mg片劑治療）評(píng)估時(shí)：患者的平均基線體重為105.4kg。接受治療68周之后，司美格魯肽50mg組患者的體重減輕17.4%，而安慰劑組患者的體重則減輕1.8%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，89.2%接受司美格魯肽50mg治療的患者在68周后減重≥5%，而安慰劑組這一比例則為24.5%。

諾和諾德預(yù)計(jì)，將于今年在美國(guó)和歐盟申請(qǐng)司美格魯肽50mg片劑的監(jiān)管批準(zhǔn)。

這一領(lǐng)域的另一強(qiáng)有力競(jìng)爭(zhēng)者禮來(lái)則在今年6月23日公布了首款非肽口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑orforglipron的最新II期數(shù)據(jù)，該研究旨在評(píng)估orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性體重管理。

orforglipron達(dá)到了療效評(píng)估的主要和次要終點(diǎn)，并在至少有一種體重相關(guān)合并癥（不包括2型糖尿?。┑姆逝只虺爻扇酥酗@示出臨床顯著的體重減輕。第26周的主要終點(diǎn)評(píng)估中，orforglipron組（12mg, 24mg, 36mg或45mg）在所有劑量下均顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的劑量依賴(lài)性體重減輕，減重范圍為8.6%（19.8磅或9.0公斤）至12.6%（29.3磅或13.3公斤），而安慰劑組為2.0%（4.6磅或2.1公斤）。

值得一提的是，無(wú)論是輝瑞的lotiglipron、danuglipron，還是禮來(lái)的orforglipron均是小分子GLP-1藥物，在穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)方面都較多肽類(lèi)藥物更具優(yōu)勢(shì)，因此開(kāi)發(fā)口服劑型是必然之舉。但由于多肽通常是起源于內(nèi)源性物質(zhì)，也就是生物體本身產(chǎn)生的分子，所以安全性相對(duì)可控，小分子GLP-1在安全性方面的挑戰(zhàn)相對(duì)更大。

而此次lotiglipron因肝臟安全隱患叫停，印證了小分子GLP-1在安全性方面的盲盒。

此外，看似danuglipron在12周后產(chǎn)生了5.4 kg的體重減輕，但只有數(shù)據(jù)接近諾和諾德口服semaglutide減肥藥的OASIS 1數(shù)據(jù)，藥物的安全性和有效性才足以支撐其邁向下一個(gè)研發(fā)階段。

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