每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

當(dāng)下人工智能正在醫(yī)藥領(lǐng)域掀起一場(chǎng)技術(shù)和創(chuàng)新的革命，它以驚人的速度改變著業(yè)界對(duì)制藥的認(rèn)知。

與傳統(tǒng)的藥物研發(fā)相比，AI制藥極大地提高了研發(fā)的速度和成功率。尤其是在生成式AI大行其道的當(dāng)下，其可以識(shí)別潛在的疾病治療靶點(diǎn)，并針對(duì)該治療靶點(diǎn)生成具有治療潛力、成藥特性的新藥物分子或蛋白質(zhì)藥物，從而徹底改變傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)模式周期長(zhǎng)、成本高、成功率極低的創(chuàng)新困境。

需要指出的是，從最早出現(xiàn)的CADD（計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)）發(fā)展到如今的AIDD（人工智能藥物研發(fā)），盡管前景廣闊并被寄予厚望，但AI制藥仍算得上是一門新興學(xué)科，算法與技術(shù)不斷推陳出新的同時(shí)，距離廣泛工業(yè)化使用，仍存在一系列挑戰(zhàn)和限制。

在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)，國(guó)內(nèi)AI制藥頭部企業(yè)晶泰科技首席執(zhí)行官馬健表示：“在目標(biāo)清晰的情況下，AI制藥技術(shù)能夠很好地解決工程技術(shù)上的挑戰(zhàn)，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，勝任比如分子結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)、化學(xué)合成等研發(fā)步驟；不過(guò)一旦涉及到生物學(xué)問(wèn)題，如宏觀腫瘤與微觀細(xì)胞層面研究的關(guān)聯(lián)性要如何建立、某個(gè)靶點(diǎn)是否與病癥顯著相關(guān)、生物學(xué)的機(jī)理是否成立……這些問(wèn)題都有賴于實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證和探索，具有分布式和偶發(fā)性的特征，這是現(xiàn)階段AI技術(shù)難以解決的痛點(diǎn)。”

晶泰科技首席執(zhí)行官馬健。 圖片來(lái)源：受訪者供圖

AI制藥可大幅縮短研發(fā)周期與降低成本

據(jù)了解，在AI制藥出現(xiàn)以前，藥物的研發(fā)大致可以分為以下幾個(gè)階段：19世紀(jì)以前，藥物多來(lái)自自然界的天然產(chǎn)物；19世紀(jì)后，化學(xué)工業(yè)得到發(fā)展，人們開(kāi)始分離、提取、純化天然動(dòng)植物中的有效成份作為藥物；20世紀(jì)開(kāi)始，隨著藥理學(xué)和有機(jī)化學(xué)等科學(xué)的發(fā)展，人們開(kāi)始在實(shí)驗(yàn)室里人工合成一些已有的藥物，并創(chuàng)造一些自然界不存在的全新化合物；之后，以人體為研究對(duì)象，研究藥物在體內(nèi)的代謝、作用機(jī)制的現(xiàn)代藥理學(xué)逐漸發(fā)展完善；20世紀(jì)80年代后，以靶點(diǎn)為基礎(chǔ)的新藥研發(fā)模式得到應(yīng)用，從原理和機(jī)制入手理性設(shè)計(jì)藥物成為可能，其不僅加快了對(duì)化學(xué)藥物研發(fā)的進(jìn)程，單抗、基因治療藥物等也在這一階段誕生。

一款全新靶點(diǎn)、全新機(jī)制的新藥，其研發(fā)需要經(jīng)過(guò)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、靶點(diǎn)驗(yàn)證、先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化、臨床前開(kāi)發(fā)等階段，整個(gè)過(guò)程可能需要實(shí)驗(yàn)、篩選上萬(wàn)個(gè)化合物，過(guò)程極為耗時(shí)耗力。也因此創(chuàng)新藥研發(fā)誕生了一條著名的“三十定律”，即研發(fā)一款新藥至少需要10億美元的投入、10年的研發(fā)周期，但哪怕已經(jīng)成功進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的藥物，其成功率也低于10%。近年來(lái)，這一趨勢(shì)越發(fā)明顯，藥企的創(chuàng)新回報(bào)率不斷趨近1%。

馬健表示，現(xiàn)在很多藥物在研發(fā)過(guò)程中，雖然可能生物學(xué)機(jī)理相對(duì)清晰，但其藥物開(kāi)發(fā)難度和成藥難度卻非常大，就像“我們都知道月球在天上，但怎么造火箭來(lái)飛到月球上，這才是真正的挑戰(zhàn)”。

那么AI技術(shù)又能夠?yàn)樾滤幯邪l(fā)帶來(lái)哪些改變？馬健介紹，AI和算法的“先見(jiàn)之明”，可幫助制藥企業(yè)在研發(fā)早期通過(guò)算法預(yù)測(cè)和模擬，探索并排除大量注定失敗的方向，綜合制定出成功率更高的研發(fā)路線和策略。在傳統(tǒng)實(shí)踐中，藥物分子中關(guān)鍵的物理、化學(xué)、生物特征需要人工篩選上千甚至上萬(wàn)次才能得到有治療潛力的苗頭分子，效率極為低下，且依賴科學(xué)家個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)、靈感，帶有較高的盲目性；但現(xiàn)在運(yùn)用AI和算法，藥企可以對(duì)分子的這些關(guān)鍵成藥特征進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，率先知道選擇哪種藥物和研發(fā)路線最有希望成功，輔以針對(duì)性的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，從而提高研發(fā)效率及成功率。

圖片來(lái)源：受訪企業(yè)供圖

根據(jù)英偉達(dá)的公開(kāi)資料，使用AI技術(shù)可使藥物早期發(fā)現(xiàn)所需時(shí)間縮短至1/3倍，成本節(jié)省至1/200倍。除了藥物靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段外，AI在藥物分子理性設(shè)計(jì)與優(yōu)化、藥物自動(dòng)合成路線的設(shè)計(jì)、新藥固體形態(tài)與制劑研發(fā)、乃至工藝放大與藥品生產(chǎn)階段都有實(shí)際落地的應(yīng)用。如晶泰科技就曾在新冠藥Paxlovid上協(xié)助輝瑞，利用前者的AI預(yù)測(cè)算法結(jié)合實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，僅用六周時(shí)間，就完成了傳統(tǒng)上需要數(shù)個(gè)月的藥物晶型研究，預(yù)測(cè)與實(shí)驗(yàn)結(jié)果的相互印證、準(zhǔn)確匹配，加速輝瑞毫無(wú)后顧之憂地選擇優(yōu)勢(shì)晶型并推進(jìn)后續(xù)的開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)，從而幫助CMC科學(xué)家快速作出研發(fā)決策并及早開(kāi)始下個(gè)研發(fā)環(huán)節(jié)。

實(shí)際上，除了輝瑞外，各大頂級(jí)制藥MNC（跨國(guó)公司）以及國(guó)內(nèi)頭部藥企目前均在爭(zhēng)相布局AI制藥賽道，把這項(xiàng)技術(shù)的落地上升到戰(zhàn)略高度。弗若斯特沙利文報(bào)告顯示，大型制藥公司與AIDD公司的合作伙伴數(shù)量不斷增加，由2017年的18份新合作協(xié)議增加至2022年的66份新合作協(xié)議，復(fù)合年增長(zhǎng)率為29.7%。晶泰科技也已與禮來(lái)、默克、齊魯制藥、華東醫(yī)藥（000963.SZ，股價(jià)45.27元，市值794.03億元）、海正藥業(yè)（600267.SH，股價(jià)11.32元，市值136.73億元）、正大天晴等多家藥企達(dá)成合作。

數(shù)據(jù)壁壘是限制AI制藥行業(yè)發(fā)展的一大因素

盡管人們對(duì)AI抱有革命性的期待，但截至目前，全球范圍內(nèi)尚未出現(xiàn)順利上市的AI研發(fā)藥物。這主要是藥物研發(fā)動(dòng)輒十?dāng)?shù)年的周期導(dǎo)致，由AI算法發(fā)現(xiàn)的新藥，還未走完臨床試驗(yàn)所需要的漫長(zhǎng)進(jìn)程，仍需在人體內(nèi)面對(duì)來(lái)自監(jiān)管層面的終極考驗(yàn)，證明其先進(jìn)性。

2022年7月，在進(jìn)入臨床階段一年多以后，全球首個(gè)由AI設(shè)計(jì)分子、英國(guó)AI制藥企業(yè)Exscientia開(kāi)發(fā)的用于治療強(qiáng)迫癥的候選藥物DSP-1181宣布停止開(kāi)發(fā)，原因是1期臨床研究未達(dá)到預(yù)期。

今年4月，另一家AI藥物研發(fā)公司BenevolentAI也宣布，其用于治療特應(yīng)性皮炎的局部泛Trk抑制劑BEN-2293的IIa期臨床試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到次要療效終點(diǎn)。

這兩項(xiàng)由AI輔助設(shè)計(jì)的藥物在進(jìn)入臨床后療效不佳的案例，為整個(gè)AI制藥領(lǐng)域都蒙上了一層陰影。

對(duì)此，馬健則更傾向于用樂(lè)觀的態(tài)度來(lái)看待AI制藥未來(lái)的發(fā)展，他認(rèn)為藥物研發(fā)必須遵循客觀規(guī)律，通過(guò)大量的臨床試驗(yàn)來(lái)確保其安全性、合規(guī)性和有效性。盡管目前還沒(méi)有由人工智能設(shè)計(jì)的藥物成功實(shí)現(xiàn)上市銷售，從長(zhǎng)期來(lái)看，這將是行業(yè)發(fā)展的趨勢(shì)方向；但公眾不能只關(guān)注到最終的成功，這一新興技術(shù)在更具體的研發(fā)環(huán)節(jié)中已經(jīng)取得階段性的成功與驗(yàn)證，比如實(shí)現(xiàn)更快的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、加速先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，以及更快地推進(jìn)到臨床前候選化合物階段，都具備“集小勝為大勝”的意義。

“別看現(xiàn)在AI設(shè)計(jì)的藥物還沒(méi)有獲批上市，但在臨床前在研的藥物分子當(dāng)中，越來(lái)越多的，甚至可能有超過(guò)三、四成的管線都有AI技術(shù)的參與。假以時(shí)日，當(dāng)冰山逐漸浮上來(lái)的時(shí)候，你會(huì)突然意識(shí)到很多的儲(chǔ)備管線，都已經(jīng)是AI藥物研發(fā)的管線。”馬健表示。

東吳證券研報(bào)指出，AI在新藥研發(fā)過(guò)程中通常的路徑為：1）獲取目標(biāo)訓(xùn)練數(shù)據(jù)集；2）建立AI自主學(xué)習(xí)算法模型；3）多輪訓(xùn)練以優(yōu)化模型；4）測(cè)試、評(píng)估模型；5）基于模型實(shí)現(xiàn)分子優(yōu)化、篩選、預(yù)測(cè)、分析等。在這過(guò)程中，數(shù)據(jù)決定了訓(xùn)練模型的深度，算法決定了效率和產(chǎn)出，算力決定了AI可實(shí)現(xiàn)的維度，數(shù)據(jù)、算力和算法是構(gòu)成AI的三大基本要素。

圖片來(lái)源：受訪企業(yè)供圖

目前晶泰科技已建設(shè)起AI藥物研發(fā)所需的算法平臺(tái)與高性能計(jì)算算力平臺(tái)支持，并持續(xù)產(chǎn)生和收集高精度的研發(fā)數(shù)據(jù)，不斷增強(qiáng)關(guān)鍵算法的預(yù)測(cè)表現(xiàn)；在算法方面，晶泰科技建立了基于數(shù)據(jù)的500多個(gè)藥物AI模型方法與基于量子力學(xué)的物理模擬方法互補(bǔ)的技術(shù)體系；在數(shù)據(jù)方面建立了干濕互補(bǔ)、虛實(shí)結(jié)合的數(shù)據(jù)產(chǎn)生方案，高精度物理計(jì)算和分子模擬產(chǎn)生的可用于AI訓(xùn)練的虛擬數(shù)據(jù)，結(jié)合由大規(guī)模自動(dòng)化機(jī)器人實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生并收集的高通量、高精度的針對(duì)性研發(fā)數(shù)據(jù)，持續(xù)支持AI算法的優(yōu)化和開(kāi)發(fā)升級(jí)。

對(duì)于構(gòu)成AIDD的三大基本要素，馬健的看法是，藥物設(shè)計(jì)與藥物發(fā)現(xiàn)往往涉及多目標(biāo)優(yōu)化的問(wèn)題，需要對(duì)藥物活性、毒性等多個(gè)維度的綜合分析評(píng)估，也因此需要建立多維度的算法模型。“在此過(guò)程中，Domain Knowledge（專業(yè)知識(shí)）必須要與行業(yè)有深度的結(jié)合。算法模型這塊不是閉門造車，并不是采用了先進(jìn)的對(duì)抗式神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、生成式模型，就意味著算法領(lǐng)先了。算法在垂直工業(yè)領(lǐng)域的先進(jìn)性，一定是體現(xiàn)在是否能最有效解決領(lǐng)域問(wèn)題上的。”

此外，馬健也非常重視數(shù)據(jù)的積累，他將其稱之為AI制藥領(lǐng)域的“基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)”，他打了一個(gè)比方，數(shù)據(jù)層面的構(gòu)建就像是蓋摩天大樓，可能大部分時(shí)間都耗費(fèi)在了打地基的過(guò)程中；又比如ChatGPT的走紅出圈，就是因?yàn)閿?shù)據(jù)層面的積累達(dá)到了一個(gè)臨界點(diǎn)，其模型表現(xiàn)就能獲得質(zhì)的飛躍。

但到了生物醫(yī)藥這樣的垂直領(lǐng)域，數(shù)據(jù)積累并不是一件易事，很多研究數(shù)據(jù)雖然從公開(kāi)的文獻(xiàn)專利中也能獲得，但這些數(shù)據(jù)未必是可靠的、結(jié)構(gòu)化的，且驗(yàn)證、標(biāo)注的成本高、周期漫長(zhǎng)，這也限制了模型的發(fā)揮。“實(shí)際上，行業(yè)在2020年之后就遇到了數(shù)據(jù)壁壘這一挑戰(zhàn)，AI藥物研發(fā)需要高質(zhì)量、高可靠性、標(biāo)準(zhǔn)化、高通量的真實(shí)世界的數(shù)據(jù)支持，只有達(dá)到了信息化、自動(dòng)化、數(shù)字化、數(shù)據(jù)極大豐富等條件，AI制藥才能真正獲得廣泛的落地，全面推動(dòng)產(chǎn)業(yè)走向智能化。”馬健指出。

圖片來(lái)源：受訪企業(yè)供圖

不同商業(yè)模式的考量因素：團(tuán)隊(duì)特性與工具成熟度

AI制藥的潛力被廣泛認(rèn)可，但所有AI制藥公司終將要面臨的考驗(yàn)是：如何將這些前沿技術(shù)商業(yè)化變現(xiàn)，實(shí)現(xiàn)其潛在價(jià)值？

據(jù)了解，當(dāng)前AI制藥企業(yè)在商業(yè)模式上主要分為：AI-biotech、AI-CRO和AI-SaaS，即利用AI自己建立新藥研發(fā)管線成為藥企、提供藥物發(fā)現(xiàn)服務(wù)和售賣AI藥研平臺(tái)與軟件的使用服務(wù)。

東吳證券研報(bào)指出，近年來(lái)AI制藥企業(yè)的商業(yè)模式有逐步演進(jìn)的趨勢(shì)，其中AI新藥管線研發(fā)能力是核心。軟件提供商基于本身在算法方面的優(yōu)勢(shì)，有望通過(guò)提供軟件產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)商業(yè)模式走通；平臺(tái)型研發(fā)企業(yè)通過(guò)項(xiàng)目數(shù)的積累和自主研發(fā)能力邊際的不斷拓寬，在數(shù)據(jù)積累上會(huì)有較大優(yōu)勢(shì)，也有望衍生出AI新藥研發(fā)的CRO企業(yè)，專注于建立平臺(tái)提供服務(wù)，為不具備AI新藥前端開(kāi)發(fā)能力的企業(yè)提供支持；AI新藥研發(fā)最終走的也是新藥研發(fā)的邏輯，這也會(huì)催生一批在AI藥物管線開(kāi)發(fā)上具有突出能力的Biotech。

對(duì)于AI制藥企業(yè)在不同商業(yè)模式上的抉擇，馬健的看法是，要理解不同企業(yè)的商業(yè)模式與路線的選擇，需要從兩個(gè)方面的因素來(lái)考慮：一是這一企業(yè)的研發(fā)團(tuán)隊(duì)所擅長(zhǎng)的方向，“有的團(tuán)隊(duì)就是工程軟件開(kāi)發(fā)能力很強(qiáng)，他們做軟件非常得心應(yīng)手；有的團(tuán)隊(duì)就是生物學(xué)和化學(xué)的認(rèn)知能力很強(qiáng)，那么他們就可能會(huì)更多地結(jié)合一些實(shí)驗(yàn)的手段去進(jìn)行探索”。其次，商業(yè)模式除了受團(tuán)隊(duì)特性的影響，也與工具的成熟度相關(guān)，“隨著AI藥物研發(fā)工具的逐漸成熟，其商業(yè)模式也會(huì)逐步演進(jìn)，因此工具的技術(shù)成熟度直接決定了AI制藥企業(yè)在商業(yè)上可能達(dá)到的高度”。

從目前來(lái)看，晶泰科技更偏向AI-CRO的商業(yè)模式，公司將之定義為“為全球生物醫(yī)藥企業(yè)提供藥物發(fā)現(xiàn)一體化解決方案的技術(shù)平臺(tái)”。在馬健看來(lái)，晶泰科技的商業(yè)模式是在過(guò)去幾年中在賦能商業(yè)化客戶、孵化各類生物科技類公司、內(nèi)部研發(fā)創(chuàng)新的經(jīng)驗(yàn)積累中逐步形成的。“我們聚焦于晶泰科技的AI+機(jī)器人平臺(tái)所擅長(zhǎng)的領(lǐng)域，可以通過(guò)廣泛的商務(wù)合作，快速地實(shí)現(xiàn)從靶點(diǎn)確定到獲得臨床前候選藥物，交付出可成藥的化合物或抗體，根據(jù)付費(fèi)結(jié)構(gòu)的不同，也可以參與分配更為長(zhǎng)期的藥物價(jià)值。所以晶泰科技實(shí)際上是一家科技公司，走的是平臺(tái)技術(shù)的發(fā)展路徑。”

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