每經(jīng)編輯 段煉    

繼“室溫超導(dǎo)”消息頻傳之后，醫(yī)藥領(lǐng)域也傳來(lái)大消息！

當(dāng)?shù)貢r(shí)間8月1日，美國(guó)頂級(jí)癌癥治療和研究機(jī)構(gòu)希望城市（City of Hope）國(guó)家醫(yī)療中心發(fā)布公告稱，在臨床前研究中，該機(jī)構(gòu)科學(xué)家開發(fā)出一種能殺死所有實(shí)體惡性腫瘤（癌瘤）的靶向化療藥物。

圖片來(lái)源：prnewswire

有網(wǎng)友戲稱：“地球online大版本更新了（doge）?！?/span>

8月3日早盤，近期受醫(yī)療反腐影響走勢(shì)萎靡的生物醫(yī)藥板塊突然大漲，神奇制藥、景峰醫(yī)藥等漲停。截至中午休市，整個(gè)板塊共有130只個(gè)股上漲，下跌的僅有38只。

圖片來(lái)源：同花順app

能殺死癌細(xì)胞卻不傷害正常細(xì)胞

可以進(jìn)行口服給藥

據(jù)報(bào)道，公告里所提及的臨床前研究，已經(jīng)以論文的形式發(fā)表在《細(xì)胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上。前文提及的這款藥物（AOH1996），是一款用來(lái)遏制腫瘤細(xì)胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細(xì)胞核抗原）抑制劑。

根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)前研究的報(bào)告，研究人員在70多個(gè)癌細(xì)胞系和幾組正常細(xì)胞中測(cè)試了AOH1996。這種研究性療法阻止了帶有損傷DNA的細(xì)胞在G2/M階段分裂，并阻止了在S階段復(fù)制錯(cuò)誤的DNA。

最終結(jié)果是，AOH1996引發(fā)了癌細(xì)胞的死亡（或者叫凋亡），同時(shí)并沒有中斷健康干細(xì)胞的繁殖周期。

根據(jù)生物常識(shí)，細(xì)胞周期分為有絲分裂期（M階段）以及細(xì)胞增長(zhǎng)、復(fù)制DNA副本和繼續(xù)增長(zhǎng)的間期（G1、S和G2階段）。處于周期中的子細(xì)胞可以不斷重新開始一樣的周期。

細(xì)胞周期 圖片來(lái)源：可汗學(xué)院、OpenStax College

另外，實(shí)驗(yàn)也顯示，AOH1996能夠使癌細(xì)胞對(duì)引發(fā)DNA或染色體損傷的化學(xué)劑（例如“順鉑”）有更強(qiáng)的敏感性，預(yù)示著，這款藥物具備聯(lián)合用藥的潛力。

在過(guò)去二十年時(shí)間里持續(xù)開發(fā)這款藥物的Linda Malkas博士介紹稱，PCNA就像一個(gè)包含多個(gè)飛機(jī)航站的航空樞紐。數(shù)據(jù)顯示，癌細(xì)胞的PCNA存在獨(dú)特的變化，這一事實(shí)使其能夠設(shè)計(jì)出一種只針對(duì)癌細(xì)胞PCNA的藥物。這款癌癥殺手藥丸就像是一個(gè)關(guān)閉關(guān)鍵航空樞紐的暴風(fēng)雪，只停飛那些攜帶癌細(xì)胞的飛機(jī)。

根據(jù)希望城市國(guó)家醫(yī)療中心給出的試驗(yàn)圖片，在用藥前（左圖）和用藥（右圖）后，癌細(xì)胞的狀態(tài)出現(xiàn)了顯著的變化。

圖片來(lái)源：City of Hope

特別的是，希望城市（City of Hope）國(guó)家醫(yī)療中心官網(wǎng)寫到：“AOH1996在治療乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、子宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細(xì)胞的臨床前研究中已取得成效?！?/span>

試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)信息 圖片來(lái)源：clinicaltrials.gov

此外，論文指出AOH1996能通過(guò)在臨床使用相容的配方進(jìn)行口服給藥。在人神經(jīng)母細(xì)胞瘤的異種移植腫瘤小鼠模型當(dāng)中，研究人員以口服的方式對(duì)小鼠進(jìn)行AOH1996的給藥，除了與未經(jīng)治療的對(duì)照小鼠比較外，研究人員同時(shí)檢視AOH1996與化療藥物伊立替康（irinotecan）聯(lián)用的治療效果。伊立替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制物，可影響細(xì)胞DNA的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄。

“沒有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因?yàn)榇说鞍自谝酝徽J(rèn)為是‘不可成藥’的，”論文的第一作者Long Gu博士說(shuō)道，“我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細(xì)胞中核酸復(fù)制錯(cuò)誤增加的潛在原因之一?，F(xiàn)在我們知道了問題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機(jī)制，以期開發(fā)更加個(gè)體化與專一性的癌癥藥物?！?/span>

值得一提的是，AOH1996展現(xiàn)良好的安全性，在遵循美國(guó)FDA良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范（GLP）指南的研究中，該藥物在小鼠和狗中，在有效劑量的6倍或更多倍時(shí)不會(huì)引起明顯的毒性，然而此結(jié)果是否在人類當(dāng)中相同則有賴臨床試驗(yàn)來(lái)印證。

隨著動(dòng)物模型驗(yàn)證藥物可行性后，AOH1996也已經(jīng)進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，該階段主要測(cè)試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。根據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)資料庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示，這個(gè)階段的試驗(yàn)預(yù)期在明年3月底前結(jié)束。也就是說(shuō)，大概在一年左右的時(shí)間里，我們就能看到這款藥物在真實(shí)患者身上使用的數(shù)據(jù)。

據(jù)悉，此款藥物已獨(dú)家授權(quán)給由希望城市教授Linda Malkas博士所聯(lián)合創(chuàng)建的RLL初創(chuàng)公司。AOH1996在研小分子最初由Malkas博士所開發(fā)。

專家：

樂觀且謹(jǐn)慎，讓子彈先飛一會(huì)

盡管網(wǎng)友們紛紛驚呼“人類醫(yī)學(xué)革命即將到來(lái)”“難道人類昨天實(shí)現(xiàn)能量自由，今天就實(shí)現(xiàn)壽命自由了？”然而，據(jù)財(cái)聯(lián)社，記者連夜采訪的專家學(xué)者們卻一致認(rèn)為，AOH1996只是前進(jìn)到一期臨床的靶向化療藥物，剛剛完成動(dòng)物模型驗(yàn)證藥物可行性，距離真正成藥還有“十萬(wàn)八千里”。在醫(yī)藥界，類似的代表著“癌癥終極解決方案”的希望曾出現(xiàn)過(guò)很多次，但大多隨后又默默熄滅。

人類癌細(xì)胞 圖片來(lái)源：視覺中國(guó)

據(jù)財(cái)聯(lián)社，上海交通大學(xué)藥學(xué)院教授馬步勇指出，其實(shí)在CELL原文中，并未稱“能殺死所有實(shí)體癌瘤”，這一提法是研究機(jī)構(gòu)自己發(fā)布的，有點(diǎn)被過(guò)度解讀了。該藥品機(jī)理和靶點(diǎn)較新，但和其他藥一樣后期能否成功上市現(xiàn)在難以預(yù)測(cè)。

深圳市第三人民醫(yī)院院長(zhǎng)、國(guó)家感染性疾病臨床研究中心主任盧洪洲表示：“樂觀且謹(jǐn)慎，AOH1996雖然在細(xì)胞模型和動(dòng)物模型的臨床前研究中證實(shí)其安全性和有效性，但是該藥物是否能夠在后續(xù)的I/II/III期臨床試驗(yàn)達(dá)到預(yù)設(shè)研究終點(diǎn)，是否能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和有效性，我們還需持謹(jǐn)慎態(tài)度，需要等臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)布再行判斷?！?/span>

河北澤運(yùn)生物總經(jīng)理、資深醫(yī)藥行業(yè)專家齊正偉也表示：關(guān)于癌癥的發(fā)病機(jī)制至今人類還沒有搞清楚；不同器官的癌癥，其發(fā)病機(jī)理也不盡相同；很多藥物的實(shí)驗(yàn)，臨床前有效，實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓人很興奮，但進(jìn)入臨床試驗(yàn)后常常不盡人意，或因療效改變，或因毒副反應(yīng)不可承受等沒進(jìn)入臨床Ⅲ期就被終止了，這也是創(chuàng)新藥研發(fā)"九死一生"的風(fēng)險(xiǎn)所在。人類壽命長(zhǎng)短并不全取決于癌癥的治愈效果，生命有始有終，哀老死亡不可避免，更不存在所謂的壽命自由。

那么，該藥品是否會(huì)引起國(guó)內(nèi)企業(yè)的研究跟風(fēng)？“醫(yī)藥行業(yè)從來(lái)不缺‘革命性’的好消息，都曾被寄予厚望，但最終都不太盡如人意，所以我判斷國(guó)內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)不會(huì)盲目跟風(fēng)?！饼R正偉舉例道，以曾經(jīng)備受期待的CAR-T療法為例，寄希望通過(guò)增強(qiáng)免疫T細(xì)胞的能力，達(dá)到消滅癌細(xì)胞的效果，當(dāng)初剛出現(xiàn)的時(shí)候，大家都說(shuō)人類可能完全消滅癌癥，但隨著時(shí)間的推移，國(guó)內(nèi)外都有相關(guān)藥物上市，實(shí)踐證明，癌癥并沒有被消滅，反倒是癌細(xì)胞進(jìn)化出了更強(qiáng)的“免疫逃脫”能力。

“國(guó)內(nèi)也有數(shù)款CAR-T療法藥物上市，前幾年還試圖通過(guò)談判進(jìn)入醫(yī)保，但100多萬(wàn)的費(fèi)用決定了這款藥物在醫(yī)保面前只能碰壁，CAR-T藥物在普適性上也無(wú)法承載人類戰(zhàn)勝癌癥的希望。更別提剛進(jìn)入臨床Ⅰ期的AOH1996，大家可以讓子彈先飛一會(huì)，鼓勵(lì)他們繼續(xù)開拓，但不需要太過(guò)于樂觀?！饼R正偉總結(jié)道。

據(jù)中證報(bào)，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長(zhǎng)、中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (CSCO)創(chuàng)始人及監(jiān)事長(zhǎng)馬軍8月3日表示，該藥仍處美國(guó)的臨床試驗(yàn)前期，雖然可對(duì)抗泛腫瘤細(xì)胞，但僅是前期臨床試驗(yàn)，還要進(jìn)行二、三期和確定臨床試驗(yàn)才能證實(shí)。馬軍表示抗腫瘤治療沒有神藥。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第個(gè)酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥，PCNA只是其中一個(gè)靶點(diǎn)，離成藥還有很長(zhǎng)時(shí)間。

A股醫(yī)藥巨頭藥明康德(SH603259）微信公眾號(hào)也發(fā)文稱，根據(jù)論文結(jié)果，AOH1996所展現(xiàn)的全面性實(shí)體瘤治療效果仍處于細(xì)胞研究的臨床前階段，也僅在少數(shù)癌種中進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)測(cè)試，而其抑制腫瘤生長(zhǎng)的效果是否能在人體當(dāng)中復(fù)制也仍是未知。知名醫(yī)藥公司Tessa Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Willemsen之前在接受采訪時(shí)也指出，即便一款藥物進(jìn)入1期臨床試驗(yàn)，仍有90%的機(jī)率會(huì)以失敗告終。然而隨著該藥物1期試驗(yàn)的展開，其最終是否能應(yīng)用于臨床上也會(huì)逐漸明朗，讓我們持著客觀、理性的態(tài)度拭目以待。

編輯|段煉 杜恒峰 杜波

校對(duì)|盧祥勇

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