每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 文多    

10月29日，君實生物宣布，由公司自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國商品名：LOQTORZI）的生物制品許可申請（BLA）于近日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，特瑞普利單抗由此成為FDA批準(zhǔn)上市的首個中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng)新生物藥。

10月30日上午，君實生物于線上召開媒體溝通會，介紹了特瑞普利單抗在FDA審評流程中的各項細(xì)節(jié)。面對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》在內(nèi)多家媒體，公司回答了包括特瑞普利單抗在美國的市場空間、公司未來商業(yè)規(guī)劃等方面的問題。

君實生物高級副總裁姚盛表示，據(jù)合作伙伴Coherus預(yù)估，美國每年約有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，預(yù)估鼻咽癌適應(yīng)癥在美國的年銷售峰值是2億美元，公司的蘇州吳江生產(chǎn)基地將為美國市場所有特瑞普利單抗需求進(jìn)行供貨，產(chǎn)能綽綽有余。此外，加上中國以及東南亞地區(qū)的數(shù)據(jù)，預(yù)計每年新增鼻咽癌患者數(shù)量將近10萬。

圖片來源：網(wǎng)站截圖

填補(bǔ)美國鼻咽癌的治療空白

本次特瑞普利單抗獲批的2項適應(yīng)癥覆蓋了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的全線治療，分別為：特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑/吉西他濱作為轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性局部晚期鼻咽癌成人患者的一線治療；特瑞普利單抗單藥治療既往含鉑治療過程中或治療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者。

鼻咽癌是一種發(fā)生于鼻咽部黏膜上皮的惡性腫瘤，是常見的頭頸部惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過13萬。由于原發(fā)腫瘤位置的原因，很少采用手術(shù)治療，針對局限性癌癥主要采用放療或放化療結(jié)合進(jìn)行治療。此前，美國尚無療法獲批用于治療鼻咽癌，此次FDA的批準(zhǔn)使得特瑞普利單抗成為美國首個且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補(bǔ)了美國鼻咽癌的治療空白。

本次BLA的批準(zhǔn)主要基于JUPITER-02（一項針對一線治療鼻咽癌的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、國際多中心Ⅲ期臨床研究，NCT03581786）及POLARIS-02（一項針對二線及以上治療的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的多中心、開放標(biāo)簽、Ⅱ期關(guān)鍵注冊臨床研究，NCT02915432）的研究結(jié)果。

值得注意的是，此次特瑞普利單抗之所以能夠吹散此前國產(chǎn)PD-1折戟FDA的陰霾，成功出海，也在于其精準(zhǔn)把握住了FDA藥物審評的指導(dǎo)規(guī)則：特瑞普利單抗所瞄準(zhǔn)的鼻咽癌，雖然并非大適應(yīng)癥，在美國存量患者約1萬例，每年新增約2000例，但也正因為其“市場小”，并未受到其他藥企的廣泛關(guān)注。直至特瑞普利單抗獲批前，仍存在未滿足的臨床需求，這也是FDA愿意批準(zhǔn)的主要原因。

媒體溝通會上，JUPITER-02、POLARIS-02主要研究者、中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授也評價說，鼻咽癌的發(fā)病具有明顯的地域性，在中國以及東南亞地區(qū)發(fā)病率較高，但在歐美國家，臨床證據(jù)、研究比較有限，“應(yīng)該說中國創(chuàng)新藥解決了全球鼻咽癌治療臨床需求卡脖子的問題，作出了一個新的、革命性的貢獻(xiàn)。在放化療、新型免疫治療上面的探索和不斷的精進(jìn)，讓越來越多的中國藥被全球認(rèn)可”。

除美國市場外，特瑞普利單抗一線治療鼻咽癌和食管鱗癌治療的上市許可申請（MAA）也已經(jīng)獲得歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）受理。

成功闖關(guān)FDA，對國內(nèi)其他公司有何啟發(fā)？

盡管填補(bǔ)了美國鼻咽癌的治療空白，但特瑞普利單抗在FDA的獲批之路也并非一帆風(fēng)順，甚至可稱得上一波三折。

君實生物首席質(zhì)量官王剛展示了特瑞普利單抗在美國注冊申報的工作總結(jié)，其中提到，工廠方面至少受到了“10+輪”信息要求（IR）（在BLA藥學(xué)審評期間提供50+份額外文件）、“800+”份FDA預(yù)要求的文件、“400+項”與PLI（生產(chǎn)現(xiàn)場核查）相關(guān)的準(zhǔn)備任務(wù)。

此外，為迎接FDA的檢查，君實生物至少進(jìn)行了5輪由前FDA和世衛(wèi)組織的監(jiān)管人員進(jìn)行的遠(yuǎn)程和現(xiàn)場批準(zhǔn)前模擬審計。通過前者的模擬審計和公司的內(nèi)部審計，共找出了300多項需要整改的缺陷項，而后一一整改；同時，公司為了這個檢查回顧了過去4年工廠發(fā)生的所有的偏差，實驗室OOS（檢驗結(jié)果偏差）以及變更，對這些進(jìn)行了完全的回顧以及分析并找出整改方案，并準(zhǔn)備超過了350余項與檢查相關(guān)的六大體系的問題和答案，幫助君實生物的員工在檢查期間能夠比較完整地、有自信地回答FDA的問題。

“要熟悉FDA的游戲規(guī)則，要了解FDA的法規(guī)以及相關(guān)的要求，這些法規(guī)和相關(guān)的要求包括在產(chǎn)品的整個生命周期中，比如藥學(xué)、臨床、生產(chǎn)以及上市后的監(jiān)管等一系列方面，這些都強(qiáng)調(diào)功在平時，而不是臨時抱佛腳。”王剛表示。

“我們也在借鑒其他跨國企業(yè)早年的一些經(jīng)驗。這些跨國企業(yè)從日本到美國、到歐洲、到全世界，跟我們現(xiàn)在要走的路是完全一樣的——歷史是驚人的相似，我們只是走出了第一步。國內(nèi)企業(yè)在小分子方面也給我們很多學(xué)習(xí)的經(jīng)驗，這是個互相學(xué)習(xí)的過程。”君實生物CEO李寧指出，產(chǎn)品要有差異化、有一個好的團(tuán)隊、公司在戰(zhàn)略上及早對自己的產(chǎn)品進(jìn)行一個好的定位，這幾點(diǎn)是國內(nèi)創(chuàng)新藥企在出海上可以從君實生物借鑒的。

談到特瑞普利單抗未來適應(yīng)癥及市場拓展方面的規(guī)劃，君實生物高級副總裁姚盛在媒體溝通會上介紹，現(xiàn)在特瑞普利在歐盟有兩項適應(yīng)癥正在審評，即一線鼻咽癌和一線食管癌。公司在等待監(jiān)管機(jī)構(gòu)安排生產(chǎn)和臨床核查。另外，F(xiàn)DA也有一系列的合作監(jiān)管部門，公司會在之后尋求在這些國家的獲批，一般來說半年之內(nèi)也會獲批，其中包括澳大利亞、新加坡。

另外，在鼻咽癌同樣多發(fā)的東南亞市場，李寧表示，君實生物在東南亞的布局不僅限于鼻咽癌，還會有其他的適應(yīng)癥同時被商業(yè)化，“有了FDA的批準(zhǔn)以后，對于當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)管部門來說，他們有了一個高質(zhì)量的背書，對其他的適應(yīng)癥的迅速批準(zhǔn)會有很大的幫助”。

封面圖片來源：視覺中國