每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 董興生    

從2015年國(guó)務(wù)院印發(fā)《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》，到2021年國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于全面加強(qiáng)藥品監(jiān)管能力建設(shè)的實(shí)施意見(jiàn)》，一系列監(jiān)管改革措施加速了國(guó)內(nèi)藥品的研發(fā)速度，也加速了制度本身的迭代更新。

8月25日，國(guó)家藥監(jiān)局公開(kāi)征求《藥品附條件批準(zhǔn)上市申請(qǐng)審評(píng)審批工作程序（試行）（修訂稿征求意見(jiàn)稿）》（簡(jiǎn)稱《征求意見(jiàn)稿》）意見(jiàn)，對(duì)附條件審批等創(chuàng)新藥品上市的“加速器”進(jìn)行新一輪優(yōu)化。

11月18日，在2023中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展大會(huì)上，國(guó)家藥監(jiān)局藥品注冊(cè)管理司司長(zhǎng)楊勝分享了附條件上市審批制度完善的工作思路。他表示，審評(píng)審批要緊跟醫(yī)藥創(chuàng)新步伐，推動(dòng)審評(píng)審批與醫(yī)藥創(chuàng)新同頻共振；要支持企業(yè)加強(qiáng)新靶點(diǎn)、新機(jī)制、新類型創(chuàng)新藥研發(fā)格局；要推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥原始創(chuàng)新能力持續(xù)提升。

楊勝 圖片來(lái)源：主辦方供圖

附條件批準(zhǔn)不是降低標(biāo)準(zhǔn)

楊勝援引的數(shù)據(jù)顯示，2018年至2022年，藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理量的年均增長(zhǎng)率達(dá)到14%，藥品批準(zhǔn)上市數(shù)量依次為718、588、939、1342、1279，創(chuàng)新藥批準(zhǔn)上市數(shù)量依次為11、12、20、45、18。截至今年8月31日，藥品批準(zhǔn)上市數(shù)量和創(chuàng)新藥批準(zhǔn)上市數(shù)量分別為1330和26。

藥品審評(píng)審批受理數(shù)量的直線上升，一定程度上歸功于藥品加快上市注冊(cè)程序。目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)建立四條藥品加快上市注冊(cè)程序，分別是突破性治療藥物程序、優(yōu)先審評(píng)審批程序、附條件批準(zhǔn)程序和特別審批程序。

從起源看，附條件審批是始于FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局）應(yīng)對(duì)艾滋病危機(jī)的設(shè)計(jì)，該設(shè)計(jì)會(huì)使用“替代終點(diǎn)”或“中間終點(diǎn)”來(lái)評(píng)估治療的可能效果，但藥企隨后需進(jìn)一步證明新藥的有效性。

而根據(jù)《征求意見(jiàn)稿》，該工作程序適用于兩類藥物，一是治療嚴(yán)重危及生命且尚無(wú)有效治療手段的疾病以及公共衛(wèi)生方面急需的藥品，二是應(yīng)對(duì)重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件急需的疫苗或者國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)定急需的其他疫苗。

對(duì)于通過(guò)附條件上市的藥物，如果其能在上市后完成所附條件后按補(bǔ)充申請(qǐng)方式申報(bào)，通過(guò)后轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)，注冊(cè)證書有效期調(diào)整為5年；不通過(guò)或未完成研究的，注冊(cè)證書將被注銷。

從批準(zhǔn)證據(jù)看，藥品需要臨床試驗(yàn)已有數(shù)據(jù)顯示療效并能預(yù)測(cè)其臨床價(jià)值，疫苗需要經(jīng)評(píng)估獲益大于風(fēng)險(xiǎn)。例如，腫瘤中無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）是很可能預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)；開(kāi)展確證性臨床試驗(yàn)前所獲得的臨床數(shù)據(jù)（如抗腫瘤藥二期單臂臨床研究）是早期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。另外，還有可以早期評(píng)估臨床獲益的中間臨床終點(diǎn)。

楊勝?gòu)?qiáng)調(diào)，附條件批準(zhǔn)不是降低標(biāo)準(zhǔn)，資料有缺陷或者研究不充分的產(chǎn)品不能通過(guò)附條件批準(zhǔn)解決問(wèn)題；附條件批準(zhǔn)上市藥品的藥學(xué)、病理毒理學(xué)要求與常規(guī)批準(zhǔn)上市藥品基本相同。

嚴(yán)控附條件審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)防泛化

楊勝認(rèn)為，附條件上市審批制度有好的一面，但也面臨現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題，本次《征求意見(jiàn)稿》的修訂思路主要沿著五大問(wèn)題展開(kāi)。

首先是針對(duì)研發(fā)同質(zhì)化問(wèn)題，修訂思路是嚴(yán)控附條件審批標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)防泛化，例如已批準(zhǔn)某藥品附條件上市后，不再批準(zhǔn)其他同類藥品開(kāi)展類似的以附條件上市為目標(biāo)的臨床研究；已批準(zhǔn)某藥品常規(guī)上市后，不再批準(zhǔn)其他同類藥品附條件上市。

針對(duì)確證研究進(jìn)度不理想的問(wèn)題，修訂思路是加強(qiáng)督促企業(yè)按期完成上市后確診研究。措施包括：附條件研究時(shí)限最長(zhǎng)為4年，未能按期完成的，如符合相關(guān)要求（領(lǐng)域內(nèi)仍無(wú)藥可用、仍獲益大于風(fēng)險(xiǎn)、進(jìn)展符合要求）允許申請(qǐng)延期，延期期間暫停銷售；未按期完成研究、藥審中心亦未允許延期的，注銷藥品注冊(cè)證書。

對(duì)于部分產(chǎn)品臨床試驗(yàn)開(kāi)展困難問(wèn)題，尊重客觀醫(yī)療實(shí)踐，給予修改臨床試驗(yàn)方案的通道。措施包括：原則上，持有人應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照與藥審中心議定的臨床方案開(kāi)展研究；如在科學(xué)、倫理等方面有困難的，申請(qǐng)人經(jīng)溝通交流獲得藥審中心同意后，可以提交修改臨床方案的申請(qǐng)。

對(duì)于結(jié)合臨床需求，考慮參比制劑發(fā)布要求及仿制要求的問(wèn)題，確保仿制藥獲批上市時(shí)，可明確評(píng)價(jià)其安全有效性，如附條件批準(zhǔn)上市的藥品，在轉(zhuǎn)為常規(guī)批準(zhǔn)之前，該品種不發(fā)布為參比制劑，其仿制藥、生物類似藥的上市注冊(cè)申請(qǐng)均不予受理。

另外，還要查漏補(bǔ)缺，完善其他相關(guān)程序和要求。包括附條件批準(zhǔn)程序與再注冊(cè)的銜接，嚴(yán)格附條件批準(zhǔn)品種持有人變更，加強(qiáng)溝通指導(dǎo)，增強(qiáng)企業(yè)主體責(zé)任、盡快識(shí)別臨床無(wú)獲益品種、減少患者無(wú)效治療風(fēng)險(xiǎn)，明確其他相關(guān)程序要求。

“附條件（上市審評(píng)審批）應(yīng)該是監(jiān)管部門和企業(yè)達(dá)成的一個(gè)契約，相應(yīng)的要求是企業(yè)家信守承諾，盡快地開(kāi)展現(xiàn)有的驗(yàn)證性流程，進(jìn)一步驗(yàn)證自己的判斷，進(jìn)一步驗(yàn)證監(jiān)管部門（的決定）。要嚴(yán)格附條件審批的標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)防把這個(gè)通道泛化成一個(gè)快捷上市的通道，要鼓勵(lì)真正創(chuàng)新和臨床需求，同時(shí)要尊重科學(xué)，給予合理的包容。”楊勝說(shuō)。