每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

當?shù)貢r間11月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產(chǎn)品存在的引發(fā)T細胞惡性腫瘤的嚴重風險。

FDA稱，已確定目前批準的所有BCMA定向和CD19定向轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細胞免疫療法都有T細胞惡性腫瘤風險。產(chǎn)品包括百時美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。

FDA這則公告一出爐，立刻在資本市場引起波動。28日，美股BMS、吉利德、諾華、傳奇生物均有不同程度跌幅。29日，港股市場與CAR-T產(chǎn)品相關(guān)的藥企也出現(xiàn)股價波動，科濟藥業(yè)收盤跌幅達23.29%，傳奇生物母公司金斯瑞生物收跌6.02%。

不過，11月30日，與CAR-T相關(guān)的多家藥企及有關(guān)專家在回復(fù)《每日經(jīng)濟新聞》記者提問時表示，暫未在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)上述引發(fā)T細胞惡性腫瘤的現(xiàn)象。

FDA報告讓CAR-T陷入致癌疑云

FDA在公告中稱，本次調(diào)查源于其收到關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T治療的患者出現(xiàn)T細胞惡性腫瘤(包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤)的報告，報告不良事件數(shù)據(jù)源來自在研臨床（和/或）上市后隨訪。

同時，公告顯示，盡管這些產(chǎn)品在其批準的用途中的總體益處仍然超過了潛在的風險，但FDA正在調(diào)查已確認的T細胞惡性腫瘤風險，該風險導(dǎo)致了嚴重的結(jié)果，包括住院和死亡，并正在評估是否需要采取監(jiān)管行動。此外，與所有含有整合載體（慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒載體）的基因療法產(chǎn)品一樣，CAR-T療法，同樣被標記為發(fā)展二次惡性腫瘤的潛在風險。

據(jù)了解，CAR-T細胞療法是一種利用人體自身免疫系統(tǒng)進行的個體化治療方法。該療法通過導(dǎo)入能識別腫瘤特異抗原的受體基因（CAR），幫助T細胞恢復(fù)特異殺傷活性。這些改造后的T細胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。相當于一群經(jīng)過升級改造的“特種兵”，裝備了能夠追蹤目標的“特制武器”，一旦遇見表達相應(yīng)抗原的腫瘤細胞，便會被激活并再次擴增，更加精準地消滅腫瘤細胞。

盡管擁有驚人的療效，但CAR-T的安全性問題其實也一直備受各方關(guān)注。瑞金醫(yī)院血液科副主任醫(yī)師許彭鵬曾在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時稱，在接受CAR-T細胞治療后，患者存在出現(xiàn)一些并發(fā)癥的可能性，比如遲發(fā)性的腫瘤溶解或者B細胞、免疫細胞的再生障礙，這些問題都需要在定期隨訪中重點篩查，此后的5年內(nèi)甚至更久，病人都將接受長期的隨訪觀察。

另外，CAR-T細胞輸注完后的毒副反應(yīng)也需要臨床跟蹤。許彭鵬強調(diào)，CAR-T細胞輸注完后還需要密切注意患者的相關(guān)毒副反應(yīng)，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應(yīng)中，CRS較為常見，表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng)，有時還會出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題。部分病人也會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題，表現(xiàn)為手抖、意識、表達或者定向力方面出現(xiàn)障礙。

除了上述毒副反應(yīng)，正如FDA公告中所指出的，CAR-T引起繼發(fā)性腫瘤的潛在風險也被各方持續(xù)關(guān)注。

浙江省腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主治醫(yī)師李聰在丁香園近期發(fā)布的文章中發(fā)表審核意見，稱目前還缺乏足夠證據(jù)表明經(jīng)批準的γ逆轉(zhuǎn)錄病毒或慢病毒CAR遞送系統(tǒng)會增加繼發(fā)性惡性腫瘤的風險。

針對FDA展開調(diào)查的CAR-T產(chǎn)品，“我們也將持續(xù)關(guān)注調(diào)查結(jié)果，密切隨訪患者狀態(tài)，并保持審慎態(tài)度”。許彭鵬也在11月30日通過微信回復(fù)記者稱：“我們沒有碰到過這種（引發(fā)T細胞惡性腫瘤）情況。”

多家藥企稱暫未發(fā)現(xiàn)CAR-T引發(fā)T細胞腫瘤的情況

在國內(nèi)，目前NMPA（國家藥監(jiān)局）共批準了4款CAR-T產(chǎn)品，包括復(fù)星凱特的奕凱達（阿基侖賽），該產(chǎn)品于2021年6月獲批，是國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品；藥明巨諾-B（02126.HK）的倍諾達（瑞基奧侖賽）；馴鹿生物的?？商K（伊基奧侖賽）于2023年6月獲批上市，為國內(nèi)上市的首個BCMA靶點CAR-T產(chǎn)品；合源生物的源瑞達（納基奧侖賽）于今年11月剛剛獲批，是首款在國內(nèi)獲批上市用于治療白血病的CAR-T產(chǎn)品。

對于FDA的這則公告，科濟藥業(yè)在其微信公眾號上發(fā)表聲明稱，近日，公司關(guān)注到FDA于2023年11月28日發(fā)布公告，關(guān)于接受靶向BCMA或CD19自體CAR-T細胞免疫療法治療的患者中出現(xiàn)T細胞腫瘤的報告。

基于目前已經(jīng)公開發(fā)表的信息，T細胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低，Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪中也提到，“接受CAR-T治療的患者中，T細胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬分之1或2”。FDA 不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)顯示，目前已上市BCMA CAR-T療法治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，有936個不良事件報告，其中僅有1例T細胞淋巴瘤的報告。對于多發(fā)性骨髓瘤患者，即便沒有接受CAR-T治療，因為多發(fā)性骨髓瘤疾病引起的免疫抑制以及化療和干細胞移植等因素，也易產(chǎn)生第二腫瘤，根據(jù)不同研究報道，多發(fā)性骨髓瘤患者第二腫瘤的發(fā)生率，在0.98%-1.26%之間。

截至目前，科濟藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品，臨床試驗治療患者總數(shù)超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例，未觀察到T細胞腫瘤案例。“我們認為，這次事件對公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進程沒有實質(zhì)影響”。

傳奇生物方面表示，即使沒有進行CAR-T細胞治療，多發(fā)性骨髓瘤患者也可能發(fā)生T細胞惡性腫瘤。此外，其他與骨髓瘤相關(guān)的治療，例如烷基化劑、免疫調(diào)節(jié)藥物和自體干細胞移植，都與繼發(fā)性癌癥的風險增加有關(guān)。強生公司表示，已與FDA共享Carvykti治療后的監(jiān)測數(shù)據(jù)，Carvykti迄今已在2000名患者身上使用，具有良好的收益-風險比。

藥明巨諾回復(fù)記者稱，總體而言，倍諾達已治療了幾百名患者，暫未發(fā)現(xiàn)類似的風險。公司有嚴格的生產(chǎn)工藝及質(zhì)控流程，以確保產(chǎn)品的質(zhì)量，與此同時，也會對患者進行長期隨訪工作。公司認為目前FDA的安全性調(diào)查不會對公司的研發(fā)和商業(yè)化活動造成影響。

馴鹿生物內(nèi)部人士也表示，未在臨床上發(fā)現(xiàn)類似情況。

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