每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 梁梟    

斑禿是一種炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為頭皮突然出現(xiàn)圓形或橢圓形的脫發(fā)區(qū)。發(fā)表在《國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志》文章數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)目前約有400萬(wàn)斑禿患者，且近年來(lái)斑禿患病率呈逐年上升趨勢(shì)。

12月9日，值第十八屆中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師年會(huì)暨全國(guó)美容皮膚科學(xué)大會(huì)（CDA）在滬召開(kāi)之際，江蘇省人民醫(yī)院皮膚科主任醫(yī)師范衛(wèi)新接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者現(xiàn)場(chǎng)專訪。他表示，目前針對(duì)斑禿主要有激素、免疫抑制劑等治療手段。激素治療的問(wèn)題在于其像“機(jī)關(guān)槍”一樣殺傷面太廣，盡管能起到抑制異常免疫的作用，但在很多方面存在副作用；另外，目前臨床使用較多的免疫抑制劑如環(huán)孢素類、甲氨蝶呤等，同樣存在副作用較大、療效不理想的問(wèn)題。

“隨著對(duì)斑禿發(fā)病機(jī)制的深入研究，我們發(fā)現(xiàn)JAK/STAT信號(hào)通路或?qū)⒊蔀榘叨d治療領(lǐng)域優(yōu)先聚焦的關(guān)鍵靶點(diǎn)。”范衛(wèi)新表示。

范衛(wèi)新正在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪

圖片來(lái)源：受訪者供圖

精神休克和急性焦慮是最常見(jiàn)原因

范衛(wèi)新向記者介紹，斑禿是一種自身免疫性疾病，毛囊免疫赦免的下降是斑禿的主要驅(qū)動(dòng)因素。斑禿雖看起來(lái)像頭發(fā)局部病變，實(shí)際涉及神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)等，病因相當(dāng)復(fù)雜，其結(jié)果導(dǎo)致毛囊組織缺血缺氧或免疫性損傷，隨后發(fā)根喪失生理性生長(zhǎng)功能，毛發(fā)出現(xiàn)脫落。

“斑禿的發(fā)生是由于人體自身毛囊里的免疫豁免丟失，通俗點(diǎn)講，正常人的免疫系統(tǒng)不會(huì)攻擊自身的毛囊，但斑禿患者的免疫功能失去‘記憶力’了，把自己的毛囊也當(dāng)作‘壞蛋’來(lái)攻擊了。”范衛(wèi)新表示。

遺傳因素和精神神經(jīng)因素等均會(huì)引發(fā)斑禿的發(fā)生。約1/3的患者有陽(yáng)性家族史、同卵雙生子共同患病率約55%；精神休克和急性焦慮是斑禿脫發(fā)的最常見(jiàn)原因，30%斑禿患者會(huì)出現(xiàn)情緒壓力。該疾病可能會(huì)累及各個(gè)年齡、性別及種族的人群。

JAK-STAT信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一條由細(xì)胞因子刺激的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過(guò)程。JAK共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種亞型，JAK1已成為免疫、炎癥和癌癥等疾病領(lǐng)域的新型靶點(diǎn)；JAK2已成為血液系統(tǒng)相關(guān)疾病治療和預(yù)防的確切作用靶點(diǎn)；JAK3已成為治療自身免疫性疾病的熱門(mén)靶點(diǎn)；TYK2主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細(xì)胞白血病相關(guān)。

根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，2022年JAK抑制劑的市場(chǎng)規(guī)模已超93.6億美元，輝瑞、禮來(lái)、艾伯維等頭部藥企均深度布局JAK抑制劑領(lǐng)域。預(yù)計(jì)隨著更具差異化藥品上市及適應(yīng)癥不斷拓展，全球JAK抑制劑市場(chǎng)規(guī)模將進(jìn)一步擴(kuò)大。

目前國(guó)內(nèi)獲批用于治療重度斑禿的JAK抑制劑藥物僅有兩款，分別為禮來(lái)的巴瑞替尼片和輝瑞的甲苯磺酸利特昔替尼膠囊。其中，前者針對(duì)JAK1/2靶點(diǎn)，于今年3月27日獲批；后者為高選擇性JAK3/TEC雙通路抑制劑，于10月19日獲NMPA批準(zhǔn)。

在向記者解釋JAK抑制劑治療斑禿的作用機(jī)制時(shí)，范衛(wèi)新介紹，在斑禿發(fā)病過(guò)程中，兩個(gè)細(xì)胞因子（干擾素γ、白細(xì)胞介素-15）起著關(guān)鍵的作用，這兩個(gè)細(xì)胞因子組成了正反饋鏈，不斷循環(huán)、加重，最終導(dǎo)致斑禿的發(fā)生。“JAK抑制劑可以針對(duì)這兩個(gè)重要的細(xì)胞因子將之阻斷，這樣就可以通過(guò)打斷斑禿的自身免疫反應(yīng)或者是炎癥反應(yīng)來(lái)達(dá)到治療斑禿的目的。”

未及時(shí)治療可能造成不可逆脫發(fā)

10月19日，國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)宣布批準(zhǔn)輝瑞的甲苯磺酸利特昔替尼膠囊上市，商品名為樂(lè)復(fù)諾®。利特昔替尼的主要優(yōu)勢(shì)和差異性在于其將患者群體擴(kuò)展到了12歲以上的青少年。

范衛(wèi)新表示：“實(shí)際上，斑禿臨床最困惑的就是從12歲到18歲這一段年齡（的患者群體），有相當(dāng)一部分患者沒(méi)有辦法用藥，為什么呢？因?yàn)楫?dāng)年齡小于12歲，通過(guò)強(qiáng)效類激素的封包治療就能讓患者獲得比較好的治療，但是當(dāng)年齡超過(guò)12歲以后，再用這種局部封包治療的效果就很差。”

此外，范衛(wèi)新還強(qiáng)調(diào)，對(duì)于青少年來(lái)說(shuō)，12歲到18歲是心理發(fā)育非常重要的年齡段，如果在這一年齡段出現(xiàn)斑禿甚至是全禿的癥狀而不能得到有效治療，那么對(duì)其身心發(fā)展將造成很大的負(fù)面影響。

范衛(wèi)新還要糾正公眾對(duì)于斑禿治療的一項(xiàng)錯(cuò)誤觀念，即“出現(xiàn)斑禿不用著急，哪怕不治療頭發(fā)也能長(zhǎng)回來(lái)”。實(shí)際上，很多斑禿患者就因?yàn)闆](méi)有及時(shí)治療造成不可逆的脫發(fā)。“國(guó)外曾針對(duì)斑禿患者的頭皮毛囊進(jìn)行過(guò)活檢研究，結(jié)果顯示毛囊數(shù)量的下降速度非?？?，可能第一個(gè)月斑禿患者在發(fā)病區(qū)域還留有很多毛囊，但第二個(gè)月就減少了一半，到第三個(gè)月可能只剩下不到20%了。”范衛(wèi)新認(rèn)為，這一研究結(jié)果提示，斑禿極有可能在短期內(nèi)就將頭皮毛囊迅速破壞。“異常的免疫反應(yīng)如果再激烈一點(diǎn)，就把毛囊破壞掉了。通俗來(lái)講，就是‘草根爛掉了就長(zhǎng)不出草’了。”

因此，范衛(wèi)新強(qiáng)調(diào)，患者一旦發(fā)現(xiàn)有斑禿的癥狀就應(yīng)該及時(shí)到正規(guī)醫(yī)院皮膚科尋求專業(yè)的治療。“從我們的臨床觀察來(lái)看，斑禿病程越長(zhǎng)的療效越差，病程越短的療效就越好。”

不過(guò)，目前獲批用于斑禿治療的兩款JAK抑制劑均未被納入醫(yī)保。記者查詢國(guó)家醫(yī)保藥品目錄后發(fā)現(xiàn)，禮來(lái)的JAK抑制劑雖然名列醫(yī)保乙類，但備注顯示“限診斷明確的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)傳統(tǒng)DMARDs治療3—6個(gè)月疾病活動(dòng)度下降低于50%者，并需風(fēng)濕病?？漆t(yī)師處方”。利特昔替尼則由于獲批時(shí)間較晚也并未趕上今年的醫(yī)保談判。未被納入醫(yī)保也就意味著，這兩款JAK抑制劑均無(wú)法進(jìn)入廣闊的院內(nèi)市場(chǎng)，這無(wú)疑將限制二者銷售進(jìn)一步放量。

JAK抑制劑安全性難題如何解決？

“以輝瑞的利特昔替尼為例，我們不久前才完成Ⅲ期臨床，現(xiàn)在才正式上市，真正的安全性還要在長(zhǎng)期的臨床使用中進(jìn)行總結(jié)，”范衛(wèi)新認(rèn)為，盡管JAK抑制劑應(yīng)用于斑禿治療的臨床經(jīng)驗(yàn)尚有不足，“但按照以往經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，我認(rèn)為新的JAK抑制劑將會(huì)為斑禿治療帶來(lái)非常有力的治療武器。”

值得注意的是，盡管JAK抑制劑具有可觀的臨床價(jià)值，但屢屢出現(xiàn)的安全性問(wèn)題仍是行業(yè)關(guān)注的重點(diǎn)。

從藥物作用機(jī)制上看，抑制JAK-STAT通路雖可以減緩癥狀，但也極有可能抑制人體必要細(xì)胞因子的正常傳導(dǎo)。尤其是對(duì)于部分先期獲批上市的、選擇性較低的JAK抑制劑而言，其對(duì)JAK家族的“全盤(pán)打擊”會(huì)帶來(lái)多種副作用，在較高劑量下，產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，引起感染、靜脈血栓栓塞癥（VTE）、血脂異常等不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生。

因此，2021年12月6日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）決定對(duì)艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的托法替布和禮來(lái)的巴瑞替尼使用新的安全警告和限制標(biāo)簽。這些新的安全警告要求這三種藥物僅用于不能耐受或?qū)NF抑制劑反應(yīng)不佳的患者。

針對(duì)JAK抑制劑的安全性問(wèn)題，以輝瑞的利特昔替尼為例，范衛(wèi)新援引了其ALLEGRO 2b/3期臨床研究結(jié)果，安全性數(shù)據(jù)表明利特昔替尼在成人和青少年患者中耐受性良好，大多數(shù)的不良事件（AE）嚴(yán)重程度為輕度或中度。ALLEGRO 2b/3期研究共入組718例斑禿患者、納入105例12歲—17歲的青少年患者、186例亞裔患者。亞裔亞組分析顯示，截至第48周的治療，在每日服用50mg甲苯磺酸利特昔替尼的重度亞裔斑禿患者中，無(wú)嚴(yán)重感染或機(jī)會(huì)性感染、結(jié)核、主要心血管不良事件、血栓栓塞事件、非惡性黑色素瘤的皮膚癌或惡性腫瘤的不良事件報(bào)告。

據(jù)此，范衛(wèi)新認(rèn)為：“臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，利特昔替尼是零死亡率、零腫瘤發(fā)生率，并且JAK抑制劑與安慰劑對(duì)比，其腫瘤風(fēng)險(xiǎn)也并沒(méi)有增加。所以在這方面，應(yīng)該來(lái)說(shuō)是比較安全的。”

此外，范衛(wèi)新還補(bǔ)充道，JAK抑制劑現(xiàn)在大致分了一代/二代，或者說(shuō)是非選擇性/選擇性的?，F(xiàn)在二代JAK抑制劑通常都是選擇性的，能夠?qū)崿F(xiàn)在抑制特定與疾病相關(guān)信號(hào)通路的同時(shí)，維持其它細(xì)胞因子功能不受影響?，F(xiàn)在高度選擇性的抑制劑可以阻斷的通路就很窄，防止其他通路帶來(lái)副作用，相較于其他非選擇性的JAK抑制劑，其臨床療效更可控、安全性更高、不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。“更高的選擇性也是JAK抑制劑未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)和方向。”