每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

12月12日，依生生物宣布，公司自主研發(fā)的新型免疫抗腫瘤藥物YS-ON-001已在天津腫瘤醫(yī)院完成I期臨床研究，研究結(jié)果顯示該藥物具有良好的安全性和耐受性（無劑量限制性毒性），可有效誘導(dǎo)腫瘤免疫反應(yīng)，初步顯示出YS-ON-001具有抗腫瘤效果。

在此不久前，公司10月24日宣布收到納斯達(dá)克股票上市資格部門工作人員的書面通知，公司普通股在過去連續(xù)31個(gè)工作日的收盤價(jià)低于每股1.00美元，雖然這不會導(dǎo)致公司立即退市，但也為公司的發(fā)展埋下一顆隱形炸彈。

好消息和壞消息，幾乎同時(shí)降臨到這家估市值約4776萬美元的中概股公司，在市場上也未激起太多水花。而在幾年前，手握皮卡重組蛋白新冠疫苗的依生生物備受資本追捧，并于今年3月成功登陸納斯達(dá)克完成了3600萬美元融資。如今，曾經(jīng)被一級市場投資人看好的國產(chǎn)疫苗佐劑來到了最后的試驗(yàn)場，卻恰逢資本寒冬。

近日，依生生物董事長、國內(nèi)疫苗行業(yè)老兵張譯接受了《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者的專訪，這個(gè)操著濃厚河南口音的疫苗“老兵”從開封走到北京，在新冠疫苗普及的末尾實(shí)現(xiàn)了公司上市的夢想，也必須在行業(yè)寒意中尋覓破局之路。

經(jīng)歷停產(chǎn)風(fēng)波后逆襲上市，凈虧損擴(kuò)大

作為成立21年的老牌疫苗企業(yè)，依生生物于今年3月17日在大洋彼岸敲鐘上市，是首個(gè)通過SPAC（海外借殼上市）登陸納斯達(dá)克的中概股Biotech（生物科技公司），投資方包括海松資本、奧博資本、高瓴資本等十多家國際性醫(yī)療專業(yè)投資機(jī)構(gòu)。

與近幾年在國內(nèi)上市的多家疫苗企業(yè)不同，作為創(chuàng)始人的張譯的創(chuàng)業(yè)故事不是年輕科學(xué)家回國創(chuàng)業(yè)，而是從地方防疫站出發(fā)，直到46歲開始下海從“農(nóng)村包圍城市”，他甚至自嘲“學(xué)歷很淺、學(xué)識很淺”。但在2002年，張譯通過技術(shù)合作的方式研制出的狂犬病免疫球蛋白“依生保爾”上市后大獲成功，次年參與開發(fā)了國內(nèi)首個(gè)無鋁佐劑的凍干、人用狂犬病純化疫苗“依生君安”，2020至2023財(cái)年，依生生物的營業(yè)收入分別為1.84億元、5.02億元、6.87億元，幾乎全部來自這款唯一的上市產(chǎn)品。

這款產(chǎn)品的商業(yè)化之路頗為曲折——2005年至2013年，依生生物在先前的生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)并商業(yè)化“依生君安”，之后因五年期的GMP認(rèn)證屆滿停止生產(chǎn)。2019年7月，公司在沈陽新建生產(chǎn)設(shè)施獲得了GMP認(rèn)證，于2020年2月恢復(fù)生產(chǎn)“依生君安”并自2020年10月起開始銷售及營銷。

停產(chǎn)五年給依生生物帶去了不小的影響。一方面，公司基本面受挫，資金鏈面臨挑戰(zhàn)。根據(jù)招股說明書（指港股文件，下同），公司此前未能繳納稅項(xiàng)及相應(yīng)的滯納金達(dá)1.256億元，主要原因是“依生君安”停售后，公司優(yōu)先把有限的營運(yùn)資金投入到候選自研產(chǎn)品的研發(fā)；再比如截至2020年3月31日，公司的應(yīng)付工資金額達(dá)到1.18億元。

另一方面，公司和監(jiān)管方面的關(guān)系變得微妙。2014年，公司與中國食品藥品檢定研究院就授出若干批“依生君安”狂犬病疫苗的批簽發(fā)合格證的時(shí)間存在分歧，并就研究院拒絕批簽發(fā)及未能在法定期限內(nèi)給出檢測結(jié)果的通知對其提起了行政訴訟，最終該訴訟因缺乏司法管轄權(quán)被駁回。在招股說明書中，依生生物亦在闡述生產(chǎn)上市產(chǎn)品及未來獲批候選在研產(chǎn)品的商業(yè)用品的能力時(shí)，提到了“與監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持良好關(guān)系的能力”。

而從依生生物近幾年的業(yè)績看，公司凈虧損在不斷擴(kuò)大，2020至2023財(cái)年分別為0.39億元、1.06億元、1.45億元。截至2023財(cái)年年末，依生生物賬上現(xiàn)金僅3.7億元，但公司的銷售費(fèi)用高達(dá)2.72億元，研發(fā)費(fèi)用達(dá)3.18億元。

“獨(dú)苗”狂犬病疫苗，一邊賺錢一邊花錢

對于公司賺錢趕不上花錢快的問題，張譯有自己的認(rèn)識。他認(rèn)為“好的企業(yè)，一定是錢永遠(yuǎn)不夠花，（錢）有地方投，發(fā)展速度才快。”目前，狂犬疫苗是依生生物賺錢和花錢的“交點(diǎn)”：它既是公司唯一的收入來源，也是進(jìn)展最快、目前花錢最多的臨床項(xiàng)目。

張譯表示，創(chuàng)業(yè)之初之所以選擇這一賽道，是因?yàn)樽约涸诜酪哒緩氖驴袢》乐喂ぷ鳎揽袢“l(fā)病致死率近乎100%，預(yù)防將是一種長期需求。狂犬疫苗是國內(nèi)最早商品化的疫苗，公司的“依生君安”可以將完全產(chǎn)生抗體的時(shí)間從42天縮減至14天，在早期市場中的單品種占有率最高，近幾年“依生君安”逐漸擴(kuò)產(chǎn)，一直處于供不應(yīng)求的狀態(tài)，市場占有率已超10%，有望在明年提升到25%至30%。

但不容忽視的是，狂犬疫苗賽道已經(jīng)很擁擠。截至2022年末，國內(nèi)共有9家疫苗企業(yè)生產(chǎn)人用狂犬病疫苗，市場占有率第一的成大生物曾在2022年年報(bào)中表示“自2018年下半年以來市場供不應(yīng)求的格局已經(jīng)改變，市場競爭態(tài)勢明顯”。

2020年中國批簽發(fā)結(jié)果中采用Vero細(xì)胞技術(shù)的已上市人用狂犬病疫苗 圖片來源：依生生物招股說明書

張譯認(rèn)為，新的機(jī)會蘊(yùn)藏在免疫程序，即“打幾針”“打多久”中——目前，市面上狂犬疫苗的免疫程序大多在三周或四周之內(nèi)完成，依從性仍然較差，有很大的優(yōu)化空間，而公司的皮卡技術(shù)有望將狂犬疫苗的免疫程序縮短至7天。

10月31日，依生生物宣布自主研發(fā)的皮卡（PIKA）狂犬病疫苗Ⅲ期臨床試驗(yàn)受試者全部完成入組。這項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、陽性對照的多中心臨床研究，主要用于評估該疫苗在成人狂犬病暴露后預(yù)防中的免疫原性、安全性和批次間一致性。此次臨床試驗(yàn)在巴基斯坦、菲律賓等多個(gè)國家多個(gè)中心開展，共入組4500人。

據(jù)張譯介紹，這款人用皮卡狂犬病疫苗由皮卡佐劑同時(shí)誘導(dǎo)體液免疫和細(xì)胞免疫，將是全球首創(chuàng)治療性皮卡狂犬病疫苗。此前，WHO（世界衛(wèi)生組織）疫苗專家組官方文件將該疫苗評價(jià)為創(chuàng)新型的狂犬病疫苗；考慮到該疫苗對抵御狂犬病病毒感染具有獨(dú)特的機(jī)理和功效，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）已授予該疫苗暴露前和暴露后預(yù)防狂犬病毒感染的孤兒藥資質(zhì)，同時(shí)國家藥品監(jiān)督管理局也將該疫苗定位為治療性生物制品，不過目前其國內(nèi)臨床試驗(yàn)仍處于Ⅰ期臨床階段。

自研的皮卡佐劑平臺，是融資的本錢

“非常感謝投資者，他們有這個(gè)獨(dú)到的眼光看好我們，給我們錢才讓公司活了下來。”在依生生物面臨停產(chǎn)危機(jī)時(shí)，高瓴資本、3W Capital、AIHC、海通國際等知名機(jī)構(gòu)出手相助，張譯對此非常感激，也知道公司之所以能吸引這些知名機(jī)構(gòu)，是因?yàn)樽匝械钠たㄗ魟?/p>

簡單來說，疫苗佐劑是疫苗的一種添加劑，可以助力疫苗的“免疫值”飆漲。當(dāng)它先于抗原或與抗原混合注入機(jī)體后，能夠增強(qiáng)機(jī)體對抗原的免疫應(yīng)答或者改變免疫反應(yīng)的類型。目前全球應(yīng)用最為廣泛的佐劑是鋁佐劑，常用于人用疫苗開發(fā)。

張譯表示，鋁佐劑可以吸附病毒，然后緩慢釋放，不停地刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，但由于會引起注射部位反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫的能力較弱，鋁佐劑不適用于狂犬病等緊急疾病。而公司的皮卡佐劑（PIKA）是一種靶向TLR3、RIG-I、MDA5受體的佐劑，能同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞免疫和體液免疫（即人體免疫系統(tǒng)的兩套體系）應(yīng)答，獲得更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，特別是對提升非特異性細(xì)胞免疫水平具有更重要意義。值得一提的是，狂犬病防治最關(guān)鍵的就是非特異性細(xì)胞免疫應(yīng)答。

“除了殺滅病毒，細(xì)胞免疫還有殺滅腫瘤細(xì)胞等多種作用，所以皮卡佐劑具備延展為一大技術(shù)平臺的潛力，其中包括治療性疫苗，既可以用于健康人群的預(yù)防，也可以用于患者的治療。”

目前，依生生物將皮卡佐劑與成熟的疫苗作用機(jī)制（例如狂犬病和乙型肝炎病毒疫苗的作用機(jī)制）相結(jié)合，開發(fā)針對特定病毒性感染的創(chuàng)新型疫苗產(chǎn)品線，目前擁有在中國或新加坡處于不同臨床試驗(yàn)階段的三個(gè)候選在研產(chǎn)品，包括皮卡狂犬病疫苗、皮卡YS-ON-001及皮卡YS-HBV-001；及四種針對COVID-19、HBV（乙型肝炎病毒）、流感及具有巨大醫(yī)療需求的癌癥的臨床前階段候選在研產(chǎn)品。

依生生物已上市產(chǎn)品及候選在研產(chǎn)品 圖片來源：依生生物招股說明書

2021，在依生生物向港交所遞交招股說明書時(shí)，最受人期待的皮卡疫苗是皮卡重組新冠疫苗。當(dāng)時(shí)，這款疫苗已經(jīng)獲得FDA對mRNA及腺病毒載體疫苗加強(qiáng)針的臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，是首個(gè)在中國研發(fā)且獲得FDA批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的重組蛋白新冠疫苗項(xiàng)目。

不過，這款疫苗至今未在美國上市，也未在國內(nèi)獲批臨床，最新公開進(jìn)展是在菲律賓、阿聯(lián)酋提前完成針對滅活疫苗加強(qiáng)針的Ⅲ期臨床入組，2022年12月20日最后一名受試者完成入組。

重磅產(chǎn)品錯(cuò)過了最佳時(shí)間上市，張譯承認(rèn)“有些尷尬”，但也認(rèn)為未來還有儲備價(jià)值。他坦言，目前的幾款在研產(chǎn)品大多處于早期臨床階段，后續(xù)臨床都需要新融資推進(jìn)，具體時(shí)點(diǎn)取決于臨床試驗(yàn)取得結(jié)果的時(shí)間。

佐劑是行業(yè)“卡脖子”問題，資金是出海的主要問題

“佐劑之于疫苗，如同芯片之于手機(jī)”，從業(yè)內(nèi)流傳的這句話中，不能看出疫苗佐劑在疫苗產(chǎn)業(yè)中的重要位置，即從類型、強(qiáng)度、寬度、持久性四個(gè)維度調(diào)節(jié)疫苗的免疫應(yīng)答，直接決定疫苗的安全性和有效性。2022年，國家《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》將疫苗新佐劑列入重點(diǎn)開發(fā)的生物藥技術(shù)，至今國內(nèi)仍未有鋁佐劑之外的第二款疫苗佐劑獲批上市，依生生物自主研發(fā)的皮卡佐劑技術(shù)，作為一種新型佐劑，早在2018年就被列入國家重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目，但至今也仍未有皮卡佐劑相關(guān)疫苗產(chǎn)品獲批，可見，新佐劑已成為公認(rèn)的疫苗行業(yè)“卡脖子”問題。

這與國外存在巨大差距。張譯表示，佐劑一般不會作為一種藥物被單獨(dú)批準(zhǔn)，而是作為疫苗的組成部分整體獲批。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)6種新型佐劑上市，包括MF59、AS04、AS03、AS01和CpG1018及Matrix-M（新冠緊急使用），均在人用疫苗上使用。但國內(nèi)佐劑研發(fā)仍處于合作引入或?qū)σ延凶魟┻M(jìn)行優(yōu)化階段，尚未形成系統(tǒng)性的研發(fā)體系和產(chǎn)業(yè)化能力。

這種差距的背后實(shí)則是基礎(chǔ)科研的差距。2007年，在世衛(wèi)組織召開的一個(gè)專家會上，張譯結(jié)識了許多國外同行，并有機(jī)會去國外考察，在受邀前往NIH（美國國立衛(wèi)生院）參觀時(shí)，張譯發(fā)現(xiàn)NIH的實(shí)驗(yàn)室中有很多中國人，都是博士畢業(yè)在那里做實(shí)驗(yàn)員。由于彼時(shí)國內(nèi)外科研人員的收入存在巨大鴻溝，張譯無法直接從國外引進(jìn)人才，于是張譯在兩年后在美國成立了公司；2010年，依生生物全資收購了新加坡皮卡佐劑技術(shù)公司NEWBIOMED PIKA PTE. LTD.，形成了公司在中國、美國、新加坡的三地布局，目前公司在北京、新加坡、美國馬里蘭均設(shè)有獨(dú)資研發(fā)中心，許多臨床注冊地均在海外。

“現(xiàn)在我們開發(fā)產(chǎn)品，就要站到世界的視野里邊去看問題，不能只看到中國的產(chǎn)品如何更新?lián)Q代，也要考慮如何趕上世界水平和超越世界水平。”

張譯表示，目前國內(nèi)監(jiān)管機(jī)構(gòu)對產(chǎn)品的安全性非常重視，對于創(chuàng)新產(chǎn)品（如公司皮卡重組新冠疫苗）的審批態(tài)度更為謹(jǐn)慎，國外則更重視產(chǎn)品的創(chuàng)新性，更容易走加速通道，未來公司的創(chuàng)新產(chǎn)品可能會優(yōu)選美國等發(fā)達(dá)國家上市以收回成本，但必須承認(rèn)，雖然目前公司的海外臨床項(xiàng)目沒有在制度方面遇到“水土不服”的問題，但資金還是一個(gè)主要問題，自己仍然期待國內(nèi)創(chuàng)新藥審批能有續(xù)提速。

在資本寒冬下，依生生物也面臨著幾乎所有創(chuàng)新藥企或Biotech（生物科技公司）的煩惱：由于商業(yè)化產(chǎn)品單一、中概股估值普遍偏低等諸多原因，公司上市以來的股價(jià)一路走低，截至發(fā)稿時(shí)公司股價(jià)僅0.601美元。面對這個(gè)已經(jīng)低于賬面資金的數(shù)字，張譯直言“很令人沮喪”，但像多年前公司面臨停產(chǎn)危機(jī)時(shí)一樣，他對公司產(chǎn)品管線和融資能力保持樂觀。

“原來滿地都是錢的時(shí)候，資本不用那么謹(jǐn)慎，現(xiàn)在他們謹(jǐn)慎歸謹(jǐn)慎，但還是永遠(yuǎn)會投資最有希望的企業(yè)，他們也在找出口，看到好的投資項(xiàng)目一定還是會投資的。”張譯說。

封面圖片來源：企業(yè)供圖