每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 魏官紅    

12月12日，科濟(jì)藥業(yè)（HK02171，股價(jià)6.57港元，市值38億港元）公告，公司在美國的子公司CARsgen Therapeutics Corporation于北京時(shí)間12月11日晚上收到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的通知，要求暫停CT053、CT041和CT071的臨床試驗(yàn)，等待對位于北卡羅來納州達(dá)勒姆的生產(chǎn)基地進(jìn)行檢查后得出的結(jié)論。

科濟(jì)藥業(yè)表示，將對現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）進(jìn)行全面檢查和改進(jìn)，并承諾與FDA密切合作，解決檢查發(fā)現(xiàn)的問題，以確保臨床試驗(yàn)和上市申請的順利進(jìn)行和高質(zhì)量生產(chǎn)。

12月13日，科濟(jì)藥業(yè)方面回復(fù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者稱，F(xiàn)DA本次并未針對公司臨床數(shù)據(jù)提出疑問，此次FDA的專業(yè)建議主要是因CMC（藥學(xué)研究部分）相關(guān)問題，有些員工培訓(xùn)等遺留問題需進(jìn)行合規(guī)完善，并非針對工藝問題，這也讓公司有了明確的觀察項(xiàng)，幫助公司更有針對性地提升。公司有信心盡快完成整改方案并提供給FDA，以及后續(xù)保持交流、落實(shí)整改。

受此消息影響，科濟(jì)藥業(yè)股價(jià)遭遇重挫，13日盤中一度跌超35%，截至收盤下跌30.4%。

臨床試驗(yàn)被暫停并非針對工藝問題和臨床數(shù)據(jù)

科濟(jì)藥業(yè)是一家在中國及美國擁有業(yè)務(wù)的生物制藥公司，主要專注于治療實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤的創(chuàng)新嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法。2014年成立至今，科濟(jì)藥業(yè)建立了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、創(chuàng)新型CAR-T細(xì)胞研制、臨床試驗(yàn)到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的CAR-T細(xì)胞研究與開發(fā)平臺。

此次被FDA暫停的3項(xiàng)研發(fā)管線，均是科濟(jì)藥業(yè)重點(diǎn)布局的CAR-T細(xì)胞療法。官網(wǎng)資料顯示，科濟(jì)藥業(yè)的主要候選產(chǎn)品澤沃基奧侖賽注射液（研發(fā)代號：CT053），是一種用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤的自體BCMA CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品；CT041是一種用于治療胃癌、胰腺癌及其他實(shí)體瘤的、靶向CLDN18.2的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品；CT071是一種靶向G蛋白偶聯(lián)受體C組5成員D（GPRC5D）的自體CAR-T細(xì)胞候選產(chǎn)品，用于治療復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤或復(fù)發(fā)/難治原發(fā)性漿細(xì)胞白血病。

圖片來源：公司官網(wǎng)截圖

科濟(jì)藥業(yè)方面表示，此次事件中FDA并非針對工藝問題和臨床數(shù)據(jù)。

需要指出的是，由于CAR-T細(xì)胞治療是一種高度定制化的治療手段，需要經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)技術(shù)人員來完成，質(zhì)量控制檢測更是貫穿于整個(gè)過程。從生產(chǎn)工藝的角度來看，相較于傳統(tǒng)藥物，CAR-T細(xì)胞療法的制備流程要更為復(fù)雜精密。

根據(jù)CXO企業(yè)近岸蛋白發(fā)布在官網(wǎng)上的資料，CAR-T細(xì)胞治療生產(chǎn)流程包括采集病患或者健康供體的外周血單核細(xì)胞（PBMC）、T細(xì)胞分離激活、T細(xì)胞體外基因修飾、CAR-T細(xì)胞體外擴(kuò)增、CAR-T細(xì)胞質(zhì)量監(jiān)控、CAR-T細(xì)胞回輸病患體內(nèi)這六個(gè)主要步驟。目前，細(xì)胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量控制分為四個(gè)方面，分別為安全性、純度、效力以及均一性，這些質(zhì)量控制會貫穿CAR-T生產(chǎn)的各個(gè)階段。

這些主要步驟中存在多處工藝難點(diǎn)：如細(xì)胞分離過程中要分離得到盡可能多的T細(xì)胞，同時(shí)要將粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、抗凝劑等對后續(xù)細(xì)胞生產(chǎn)有影響的雜質(zhì)去掉。同時(shí)，CAR基因的轉(zhuǎn)導(dǎo)則是制備CAR-T的關(guān)鍵，載體的導(dǎo)入效率影響著CAR-T產(chǎn)品的成本和產(chǎn)量，載體的性質(zhì)和批間穩(wěn)定性則影響著CAR-T的質(zhì)量。另外，CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)增培養(yǎng)對于生產(chǎn)也極為關(guān)鍵，要確保期間不會出現(xiàn)感染問題，以及可能對T細(xì)胞擴(kuò)增和存活有害的物質(zhì)。

相關(guān)監(jiān)管部門也因此對細(xì)胞治療產(chǎn)品的GMP有特別嚴(yán)格的環(huán)境潔凈程度和操作要求，環(huán)境監(jiān)控必須經(jīng)過嚴(yán)格驗(yàn)證和實(shí)時(shí)監(jiān)測。即使如此，CAR-T細(xì)胞治療也時(shí)常在審評時(shí)被暴露存在CMC缺陷。

據(jù)藥品法規(guī)企業(yè)科志康醫(yī)藥的中美審評解析，根據(jù)FDA公開的6款上市CAR-T藥物的審評文件整理，可以發(fā)現(xiàn)CAR-T藥物在BLA審評時(shí)都會出現(xiàn)大大小小的CMC缺陷，其中頻率最高的CMC缺陷是分析方法的相關(guān)問題，諸如方法驗(yàn)證不充分、方法適用性證明不足等，F(xiàn)DA要求申請人提供相關(guān)研究數(shù)據(jù)、文獻(xiàn)依據(jù)以及風(fēng)險(xiǎn)評估等支持性信息來輔助說明，必要時(shí)也可能要求申請人在上市后開展額外驗(yàn)證研究。

此外發(fā)生頻率較高的CMC缺陷則是原輔料質(zhì)量控制和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)兩方面。在初次遞交申請時(shí)，不少藥企常常出現(xiàn)原輔料合規(guī)證明文件遺漏的情況，無法充分證明材料的選擇依據(jù)。另外還有部分材料并未按照法規(guī)與藥典要求進(jìn)行內(nèi)部檢測控制，在審評時(shí)也容易遭到監(jiān)管機(jī)構(gòu)質(zhì)疑。而對于產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這一項(xiàng)，常出現(xiàn)的問題便是增減檢測項(xiàng)目以及調(diào)整標(biāo)準(zhǔn)范圍。

CAR-T細(xì)胞療法的復(fù)雜工藝所帶來的高昂成本，也是導(dǎo)致其商業(yè)化后的治療費(fèi)用過高、短時(shí)期內(nèi)難以快速放量的一大根本原因。

CAR-T與繼發(fā)性腫瘤間的關(guān)聯(lián)性有待長期觀察

值得注意的是，在最近11個(gè)交易日中，科濟(jì)藥業(yè)已遭遇兩次股價(jià)大跌的情況，上一次也是由于FDA針對CAR-T細(xì)胞療法的一則公告。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間11月28日，F(xiàn)DA在官網(wǎng)發(fā)布公告稱，將調(diào)查靶向BCMA或靶向CD19的自體CAR-T產(chǎn)品存在的引發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)。

FDA表示，已確定目前批準(zhǔn)的所有BCMA定向和CD19定向轉(zhuǎn)基因自體CAR-T細(xì)胞免疫療法都有T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)品包括百時(shí)美施貴寶(BMS)的Abecma和Breyanzi，傳奇生物的Carvykti，諾華的Kymriah，吉利德的Tecartus和Yescarta。

對于FDA的這則公告，此前科濟(jì)藥業(yè)在其微信公眾號上發(fā)表聲明稱，截至目前，科濟(jì)藥業(yè)在研CAR-T產(chǎn)品，臨床試驗(yàn)治療患者總數(shù)超過500例，其中靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品250余例，未觀察到T細(xì)胞腫瘤案例。“我們認(rèn)為，這次事件對公司產(chǎn)品的研發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程沒有實(shí)質(zhì)影響”。

圖片來源：微信公眾號截圖

FDA針對CAR-T細(xì)胞療法和科濟(jì)藥業(yè)的兩項(xiàng)聲明之間是否存在聯(lián)系？對此，科濟(jì)藥業(yè)方面回應(yīng)稱，兩者并無關(guān)聯(lián)。“在時(shí)間線上，F(xiàn)DA先是發(fā)了公告，然后又給我們批了IND（新藥臨床試驗(yàn)申請），現(xiàn)在是工廠改進(jìn)，一碼歸一碼，F(xiàn)DA還是就事論事的。這次檢查是有一些有待提升的地方，F(xiàn)DA的專業(yè)建議讓我們有了明確的觀察項(xiàng)。”

科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人、董事會主席、首席執(zhí)行官、首席科學(xué)官李宗海也在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時(shí)指出，F(xiàn)DA是出于謹(jǐn)慎、對公眾負(fù)責(zé)任的態(tài)度而做這個(gè)調(diào)查，因?yàn)楫吘笴AR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在美國治療很多病人了，因此需要通過這種調(diào)查來更好理解CAR-T和繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性。

李宗海認(rèn)為，根據(jù)FDA報(bào)告中的數(shù)據(jù)，在接受CAR-T治療的患者中，T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率僅約萬分之一或二，應(yīng)該屬于“極小概率事件”。并且，由于CAR-T細(xì)胞治療目前的患者受眾大多屬于末線腫瘤病人或是特別晚期的病人，這類患者群體產(chǎn)生繼發(fā)性腫瘤或是第二腫瘤的概率相比正常人肯定是要更高的（根據(jù)公開資料，這種比例甚至可以高到1%左右），因此，即使沒有接受過CAR-T治療，這些患者也很有可能自然產(chǎn)生第二腫瘤。

李宗海表示，極少數(shù)情況下兩者可能存在一定關(guān)聯(lián)性，“但其他腫瘤治療（手段）往往也會對正常細(xì)胞產(chǎn)生影響，也可能產(chǎn)生激發(fā)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，最終還是要看獲益風(fēng)險(xiǎn)比”。

不過，李宗海也提到，仍需謹(jǐn)慎觀察CAR-T細(xì)胞治療與繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性，因?yàn)镃AR-T的應(yīng)用前景并不僅限于腫瘤治療，將來還可能應(yīng)用于一些慢性病，包括免疫性疾病、心血管疾病等領(lǐng)域。這些疾病領(lǐng)域哪怕有萬分之幾的可能致癌，也會受到更大關(guān)注。因此FDA此次的調(diào)查對做慢性病的CAR-T公司可能沖擊更大一些，對做腫瘤的公司的影響相對較小。“CAR-T細(xì)胞治療在慢病領(lǐng)域需要更長時(shí)間的觀察和理解這種獲益風(fēng)險(xiǎn)比以及與繼發(fā)性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)性。”

封面圖片來源：視覺中國-VCG211171429150