每經(jīng)記者 文巧    每經(jīng)編輯 蘭素英    

在一間白色的實(shí)驗(yàn)室里，一位年輕的醫(yī)生正小心翼翼地向從白細(xì)胞中分離出的T細(xì)胞加入特異性嵌合抗原受體（CAR）基因，將其修飾為CAR T細(xì)胞，隨后將其置于實(shí)驗(yàn)室中生長(zhǎng)和繁殖，等待它們被轉(zhuǎn)化為能夠識(shí)別并消滅癌細(xì)胞的“超級(jí)戰(zhàn)士”。

這就是CAR-T療法，一種利用基因工程技術(shù)改造人體自身免疫細(xì)胞的革命性腫瘤治療方法，為無(wú)數(shù)有血液類(lèi)癌癥的患者帶來(lái)了新的希望。自2017年以來(lái)，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)六種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于治療晚期復(fù)發(fā)或難治性血癌患者。其中，吉利德的產(chǎn)品Yescarta的銷(xiāo)售額在今年第三季度高達(dá)3.91億美元。

然而，這一新興療法也面臨著一些挑戰(zhàn)和風(fēng)險(xiǎn)，如安全性問(wèn)題。在2023年11月底，美國(guó)食藥監(jiān)局（FDA）宣布，已收到19份報(bào)告稱(chēng)患者在接受CAR-T治療后患上了一種T細(xì)胞惡性腫瘤，該機(jī)構(gòu)正在對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)查。

但不可否認(rèn)，CAR-T細(xì)胞療法仍是生物科技產(chǎn)業(yè)版圖中最具潛力的賽道之一，市場(chǎng)也期待著其作為癌癥治療的破局者。根據(jù)國(guó)外研究公司Precedence Research的數(shù)據(jù)，2022年全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模為38億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到885.2億美元左右，2023年至2032年復(fù)合年增長(zhǎng)率將高達(dá)29.8%。

目前，CAR-T細(xì)胞療法主要針對(duì)血液性癌癥，該技術(shù)還存在哪些技術(shù)難題？下一個(gè)前沿領(lǐng)域又在何處？《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者就此采訪了倫敦大學(xué)學(xué)院細(xì)胞與基因治療教授瓦西姆·卡西姆（Waseem Qasim）。他曾在2022年主導(dǎo)了全球首次針對(duì)復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病患者的堿基編輯細(xì)胞療法治療。

瓦西姆·卡西姆 倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院X官方賬號(hào) 

殺死癌細(xì)胞的新興免疫療法

伴隨著科學(xué)家們對(duì)癌癥病理生理和發(fā)病機(jī)制更深入的理解，癌癥治療已進(jìn)入一個(gè)新時(shí)代——從傳統(tǒng)以手術(shù)、放化療為基礎(chǔ)的治療過(guò)渡到以個(gè)體化精準(zhǔn)化的靶向治療和安全性及效能更高的免疫治療。而嵌合抗原受體修飾T細(xì)胞（Chimeric antigen receptor modified T cells, CAR-T cells）療法則是發(fā)展最為迅速的一種過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療。

CAR-T療法通過(guò)提取患者自身的T細(xì)胞，再利用基因工程技術(shù)將一種特殊的受體——嵌合抗原受體（CAR）引入到T細(xì)胞中。這些經(jīng)過(guò)改造的T細(xì)胞被重新輸回患者體內(nèi)，能夠識(shí)別并攻擊攜帶特定抗原的癌細(xì)胞。T細(xì)胞除了來(lái)自患者自身之外（自體），也可以從其他健康供體中采集（同種異體）。

瓦西姆·卡西姆在向記者解釋該療法的技術(shù)原理時(shí)說(shuō)道，“T細(xì)胞是白細(xì)胞，是我們免疫系統(tǒng)的重要組成部分。通常情況下，它們的作用是抵抗感染，并殺死受感染的細(xì)胞，還可以攻擊某些類(lèi)型的癌癥。”

“在CAR-T療法中，我們收集這些細(xì)胞，并使用‘基因療法’對(duì)其進(jìn)行改造。在這種情況下，CAR-T細(xì)胞被設(shè)計(jì)為僅針對(duì)一個(gè)目標(biāo)具有活性，能夠識(shí)別這個(gè)目標(biāo)細(xì)胞表面的標(biāo)志，然后殺死該細(xì)胞。”他進(jìn)一步解釋道。

瓦西姆·卡西姆目前還在倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院從事血液和骨髓干細(xì)胞移植方面的工作。他告訴記者，血液和骨髓干細(xì)胞中有非常多的T細(xì)胞，在20多年的從業(yè)生涯中，他及其團(tuán)隊(duì)已經(jīng)積累了如何收集和修飾T細(xì)胞的豐富經(jīng)驗(yàn)。

卡西姆向記者表示，“目前CAR-T細(xì)胞療法主要針對(duì)血液性癌癥，包括兒童和成人的白血病和淋巴瘤。”

去年，倫敦大學(xué)學(xué)院和大奧蒙德街兒童醫(yī)院為一名13歲的復(fù)發(fā)性T細(xì)胞白血病患者提供了堿基編輯T細(xì)胞進(jìn)行治療。這是全球首次使用堿基編輯的CAR-T細(xì)胞療法，其中使用的堿基編輯技術(shù)則是由卡西姆領(lǐng)導(dǎo)的研究小組設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)。

圖片來(lái)源：倫敦大學(xué)學(xué)院官網(wǎng)截圖

在提及這個(gè)案例時(shí)，卡西姆向記者表示，“去年，全球首次使用堿基編輯的CAR-T細(xì)胞來(lái)治療耐藥性白血病。這位患者情況良好，一年多后白血病就痊愈了。”

“堿基編輯是CRISPR技術(shù)的一項(xiàng)進(jìn)步，我們現(xiàn)在可以用化學(xué)方法改變DNA密碼的單個(gè)字母，而不是切割DNA。”他說(shuō)道。與此同時(shí)，他提到了CRISPR技術(shù)在CAR-T治療中的潛力，“CRISPR是指一種像分子剪刀一樣剪斷基因的新技術(shù)，它有助于改善CAR-T細(xì)胞的設(shè)計(jì)和功能。”

挑戰(zhàn)仍存：安全、時(shí)間、專(zhuān)業(yè)實(shí)驗(yàn)室

在傳統(tǒng)的癌癥治療如放射治療或化療中，健康細(xì)胞和癌細(xì)胞無(wú)法被明顯區(qū)分。這意味著，傳統(tǒng)治療會(huì)同時(shí)攻擊兩種類(lèi)型的細(xì)胞，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。相比之下，CAR-T療法利用患者自身的免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗癌癥，對(duì)細(xì)胞的識(shí)別更為精準(zhǔn)。

“（改造后的）T細(xì)胞就像有生命的藥物，它們不僅可以進(jìn)入組織，還可以追蹤逃逸正常治療的細(xì)胞，如白血病。” 瓦西姆·卡西姆告訴《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者，“也因此，我們使用CAR-T 來(lái)治療最難治療的血癌。”

盡管CAR-T療法可能代表著癌癥治療領(lǐng)域的極大進(jìn)步，對(duì)這一療法的廣泛推廣仍然還有很長(zhǎng)的路要走。每經(jīng)記者注意到，CAR-T療法的障礙之一是T細(xì)胞功能障礙，包括細(xì)胞衰竭或衰老，這將使得它們進(jìn)入人體后的工作效率降低。

例如，CAR-T細(xì)胞在輸注到患者體內(nèi)時(shí)也可能會(huì)出現(xiàn)不受控制的增殖，從而導(dǎo)致潛在危及生命的炎癥和毒性。除此之外，同種異體CAR-T還存在較高的安全風(fēng)險(xiǎn)，例如免疫排斥和移植物抗宿主病（GVHD）等風(fēng)險(xiǎn)。

值得注意的是，今年11月28日，美國(guó)食藥監(jiān)局（以下簡(jiǎn)稱(chēng)FDA）宣布，已收到19份報(bào)告稱(chēng)患者在接受CAR-T治療后患上了一種T細(xì)胞惡性腫瘤。FDA表示，目前所有靶向BCMA和CD19的CAR-T療法都存在導(dǎo)致T細(xì)胞淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。該機(jī)構(gòu)正在調(diào)查對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行調(diào)查，并正在評(píng)估采取監(jiān)管行動(dòng)的必要性。

貝勒醫(yī)學(xué)院細(xì)胞和基因治療中心的CAR-T專(zhuān)家馬克西姆•馬蒙金（Maksim Mamonkin）稱(chēng)，在臨床試驗(yàn)中，繼發(fā)性癌癥“絕對(duì)不是經(jīng)常發(fā)生，也不是我們所期望的。但當(dāng)商業(yè)化產(chǎn)品用于成千上萬(wàn)的病人的治療時(shí)，這可能會(huì)成為一個(gè)偶發(fā)性問(wèn)題。”他解釋道，T細(xì)胞癌癥可能在患者接受化療等其他癌癥治療后發(fā)生。如果無(wú)意中收集了癌前細(xì)胞，并將其用于CAR-T治療，可能會(huì)導(dǎo)致繼發(fā)性癌癥。

除了以上的風(fēng)險(xiǎn)因素外，卡西姆對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“成本、時(shí)間以及所需的特殊實(shí)驗(yàn)室是目前（推廣該療法）的主要障礙。不過(guò)，預(yù)計(jì)未來(lái)出現(xiàn)的新技術(shù)可能應(yīng)該能幫助解決其中一些問(wèn)題。”

據(jù)報(bào)道，為每位患者提取T細(xì)胞、對(duì)細(xì)胞進(jìn)行工程改造、擴(kuò)增和輸注都需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，這意味著患者必須等待很長(zhǎng)時(shí)間才能進(jìn)行治療。除此之外，這一過(guò)程對(duì)專(zhuān)業(yè)設(shè)施、科學(xué)和后勤支持提出了嚴(yán)格要求。

這些限制也意味著這一療法的經(jīng)濟(jì)成本極高。以諾華公司的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)為例，一次治療費(fèi)用為47.5萬(wàn)美元（約合人民幣約330萬(wàn)元）。

市場(chǎng)升溫，資本追逐

據(jù)醫(yī)療市場(chǎng)研究出版商Kalorama Information的數(shù)據(jù)，2023年前三季度，全球細(xì)胞和基因治療領(lǐng)域共融資270 億美元，主要集中在T細(xì)胞療法（CAR-T、TCR-T、TIL）、NK細(xì)胞療法等方向。目前，該領(lǐng)域已經(jīng)有超過(guò)1500家企業(yè)參與，最活躍的公司包括牛津生物醫(yī)學(xué)、安斯泰來(lái)制藥、武田制藥、禮來(lái)、百時(shí)美施貴寶、諾華等。

其中，CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)展示出了巨大的市場(chǎng)潛力。自2017年以來(lái)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)六種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品用于治療晚期復(fù)發(fā)或難治性血癌患者，分別是百時(shí)美施貴的Breyanzi及其合作療法Abecma、強(qiáng)生旗下楊森和傳奇生物的Carvykti、諾華的Kymriah以及吉利德科學(xué)的Tecartus和Yescarta。

圖片來(lái)源：每經(jīng)編輯 蘭素英制圖

據(jù)吉利德科學(xué)近期發(fā)布的2023年第三季度財(cái)報(bào)，Yescarta的銷(xiāo)售額當(dāng)季同比增長(zhǎng)23%，達(dá)到3.91億美元；Tecartus銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)18%，達(dá)到9600萬(wàn)美元。而傳奇生物的Carvykti在美國(guó)上市的第一個(gè)年度銷(xiāo)售額就達(dá)到了1.34億美元。

在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，今年11月上旬，合源生物CD19 CAR-T納基奧侖賽注射液獲批上市，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性急性B淋巴細(xì)胞白血病。這是首款在中國(guó)獲批上市的治療白血病的CAR-T產(chǎn)品，也是第四款上市的CAR-T療法。國(guó)內(nèi)此前已經(jīng)上市的三款CAR-T療法分別是復(fù)星凱特奕凱達(dá)、藥明巨諾倍諾達(dá)和馴鹿生物?？商K。

根據(jù)國(guó)外研究公司Precedence Research的數(shù)據(jù)，2022年全球CAR-T細(xì)胞治療市場(chǎng)規(guī)模為38億美元，預(yù)計(jì)到2032年將達(dá)到885.2億美元左右，2023年至2032年復(fù)合年增長(zhǎng)率將高達(dá)29.8%。

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就國(guó)內(nèi)市場(chǎng)而言，潛力也不容小覷。據(jù)新華社，《The Lancet Haematology》發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，2018年~2021年，國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法公司融資額就高達(dá)23.7億美元。據(jù)研究機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，中國(guó)CAR-T市場(chǎng)規(guī)模到2030年有望達(dá)到289億元（約合40億美元）。

下一個(gè)陣地：治療實(shí)體瘤

對(duì)于該技術(shù)的下一個(gè)前沿領(lǐng)域，紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的專(zhuān)家們認(rèn)為，在于實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療，例如肺癌、腎癌、骨癌等等。

發(fā)表在國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志《分子治療腫瘤學(xué)》上的一篇論文寫(xiě)道，CAR-T療法治療實(shí)體惡性腫瘤是一個(gè)令人興奮的前沿領(lǐng)域，但尚未實(shí)現(xiàn)，且必須克服幾個(gè)障礙，包括用于CAR-T細(xì)胞靶向的實(shí)體瘤抗原，（將T細(xì)胞）運(yùn)輸?shù)侥[瘤、腫瘤抗原的成功浸潤(rùn)和結(jié)合，克服 CAR-T細(xì)胞的內(nèi)在因素以及可能影響該細(xì)胞效力和持久性的外在因素。

而這幾個(gè)障礙中，關(guān)于實(shí)體瘤抗原的問(wèn)題又最為值得關(guān)注。該論文提到，大多實(shí)體瘤中缺乏這種抗原，盡管新抗原（Neoantigen，是一類(lèi)由腫瘤特異性突變產(chǎn)生的HLA結(jié)合肽，具有高度的免疫原性，由于它們不存在于正常組織中，因此繞過(guò)了中央胸腺耐受性）可以避免為CAR-T細(xì)胞治療選擇抗原靶點(diǎn)的常見(jiàn)問(wèn)題，但它們不適用于大量患者。

此外，即使在選擇了最佳抗原靶標(biāo)后，CAR-T的功能也取決于防止腫瘤逃逸免疫原性表位的能力等因素，也就是說(shuō)，仍然存在腫瘤逃逸的可能性。以上這些因素都是導(dǎo)致該療法在實(shí)體瘤中治療效果不佳的原因。

不過(guò)，研究人員正在探索如何改善這種療法的安全性和有效性，例如通過(guò)改進(jìn)設(shè)計(jì)或開(kāi)發(fā)新的靶點(diǎn)。

例如，得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的胸部/頭頸腫瘤內(nèi)科主任John Heymach及其團(tuán)隊(duì)看到了該療法在治療小細(xì)胞肺癌上的潛力。他們近期在Cancer Cell雜志上發(fā)表的結(jié)果表明，當(dāng)與靶向藥物相結(jié)合時(shí)，CAR-T細(xì)胞針對(duì)耐藥持久細(xì)胞表達(dá)的細(xì)胞表面蛋白，可以更有效地延遲完全耐藥的出現(xiàn)。

“我們相信這些發(fā)現(xiàn)可能廣泛適用于產(chǎn)生不同類(lèi)型治療耐藥機(jī)制的其他腫瘤類(lèi)型。” Heymach這樣說(shuō)道。

盡管仍有大量工作要做，但研究人員對(duì)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤上的未來(lái)持樂(lè)觀態(tài)度。“我們看到了一些非常令人鼓舞的結(jié)果，例如成功地運(yùn)輸和滲透到（實(shí)體）腫瘤中，以及在選定的患者中注意到顯著的客觀反應(yīng)。”得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心干細(xì)胞移植教授Samer Srour 說(shuō)道。“這再次證實(shí)了CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的應(yīng)用，并提供了概念證明。”

卡西姆認(rèn)為，“可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間才能使相同的方法適用于更復(fù)雜的癌癥，并且其中一些可能會(huì)與藥物或化療結(jié)合使用。”

不過(guò)，作為細(xì)胞治療的代表，CAR-T療法輝煌的未來(lái)或許已經(jīng)不遠(yuǎn)。

封面圖片來(lái)源：倫敦大奧蒙德街兒童醫(yī)院X官方賬號(hào)