每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 王月龍 董興生    

作為2023年降糖、減重領(lǐng)域甚至是整個(gè)醫(yī)藥領(lǐng)域的現(xiàn)象級(jí)大單品，司美格魯肽以迅雷不及掩耳之勢(shì)席卷全球，引得無數(shù)藥企競(jìng)折腰。

1月26日，司美格魯肽原研廠商諾和諾德宣布，公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻®）獲批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。這是目前（截至2024年1月）全球首個(gè)且唯一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。

但需強(qiáng)調(diào)的是，此次諾和忻獲批的適應(yīng)癥為2型糖尿病，而非讓其注射劑型大火的減重適應(yīng)癥。藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，司美格魯肽片劑的“體重管理”適應(yīng)癥在國內(nèi)仍處于III期臨床階段。

而在GLP-1藥物領(lǐng)域，除減重適應(yīng)癥引發(fā)競(jìng)相追逐以外，口服劑型也是追逐熱點(diǎn)之一。除諾和諾德外，其減重領(lǐng)域的最強(qiáng)對(duì)手禮來也正在口服劑型方面發(fā)力。去年7月，醫(yī)學(xué)雜志NEJM發(fā)表了禮來新型口服GLP-1激動(dòng)劑Orforglipron用于減重的II期臨床研究數(shù)據(jù)。

口服制劑獲批上市

但適應(yīng)癥不是減肥

1月26日，國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）發(fā)布的信息顯示，諾和諾德（中國）制藥有限公司旗下的司美格魯肽片（商品名諾和忻®）獲批準(zhǔn)上市，用于治療2型糖尿病。這是國內(nèi)首個(gè)獲批上市的口服GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動(dòng)劑。

據(jù)諾和諾德提供的資料，諾和忻是目前（截至2024年1月）全球首個(gè)且唯一的口服胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），其獲批標(biāo)志著GLP-1RA類藥物進(jìn)入口服時(shí)代。

雖然此次諾和忻的獲批適應(yīng)癥為2型糖尿病，但諾和諾德在提供的資料中也援引了北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)的觀點(diǎn)：“除降糖效果外，諾和忻能綜合管理包括體重、血壓和血脂等代謝指標(biāo)，從整體水平調(diào)節(jié)代謝，全面改善多重代謝紊亂。”同時(shí)，大型心血管結(jié)局研究SOUL研究將進(jìn)一步探索司美格魯肽片的心血管獲益。

作為近年來當(dāng)之無愧的明星藥品，司美格魯肽的爆火，不僅是因其可以用于降糖，更是由于其在減重領(lǐng)域的應(yīng)用。截至目前，諾和諾德獲批的司美格魯肽劑型分別為：Ozempic（注射用降糖藥）、Wegovy（注射用減重藥）和Rybelsus（口服降糖藥）。

2023年前三季度，前述三種劑型實(shí)現(xiàn)合計(jì)收入超過1002億丹麥克朗（約合145億美元），有機(jī)會(huì)問鼎2023年全球“藥王”。其中，Ozempic銷售額同比增長(zhǎng)53%至656.53億丹麥克朗，Wegovy銷售額同比增長(zhǎng)481%至217.29億丹麥克朗，Rybelsus銷售額同比增長(zhǎng)77%至128.40億丹麥克朗?；诖藰I(yè)績(jī)，諾和諾德預(yù)計(jì)全年銷售額增長(zhǎng)32%至38%，營業(yè)利潤增長(zhǎng)40%至46%。

但值得強(qiáng)調(diào)的是，此次獲批的口服司美格魯肽片，其適應(yīng)癥并不包括減重。在美國，該口服藥物也沒有獲批減重適應(yīng)癥。

去年6月，諾和諾德還在國內(nèi)提交了司美格魯肽注射液減重適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)并獲受理，但目前尚未正式獲批。

也就是說，無論是司美格魯肽注射液還是口服制劑，目前在國內(nèi)都還是一款降糖藥物。但參照此前司美格魯肽注射劑在減重領(lǐng)域的爆火，如何嚴(yán)格規(guī)范管理口服版在減重適應(yīng)癥內(nèi)用藥，是諾和諾德需要解決的一個(gè)問題。

圖片來源：每日經(jīng)濟(jì)新聞 資料圖

卷劑型：多肽GLP-1和小分子GLP-1藥物之爭(zhēng)

在司美格魯肽制劑爆火后，制藥企業(yè)紛紛布局GLP-1類藥物。其中，減重適應(yīng)癥、多靶點(diǎn)和口服劑型是主攻方向。但截至目前，在全球范圍內(nèi)，諾和諾德的司美格魯肽片還是唯一一款獲批的口服GLP-1藥物。

口服類GLP-1藥物的研發(fā)難點(diǎn)主要包括：多肽分子容易受到胃腸道環(huán)境影響、滲透性低等因素影響，降低口服的生物利用度。諾和諾德方面介紹，多肽類藥物通過胃腸吸收、實(shí)現(xiàn)口服一直是藥物研發(fā)歷程上的難題。諾和忻借助“SNAC吸收促進(jìn)劑”技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了GLP-1RA類藥物經(jīng)口服途徑給藥的跨越。SNAC的促吸收作用可將口服給藥途徑的司美格魯肽分子生物利用度提高約100倍。

而在口服司美格魯肽制劑的研發(fā)上，還有多家藥企紛紛折戟，放棄對(duì)口服劑型的研發(fā)。如去年6月，輝瑞終止旗下口服GLP-1候選藥物L(fēng)otiglipon的開發(fā)，這一決定主要是基于安全性考量。

去年12月，輝瑞宣布旗下每日服用兩次的實(shí)驗(yàn)性減肥藥danuglipron不會(huì)進(jìn)入III期研究，這已經(jīng)是過去半年來輝瑞旗下第二款折戟沉沙的小分子GLP-1口服藥。

值得一提的是，諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑是多肽類型，是內(nèi)源性胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的合成類似物。其特點(diǎn)是半衰期得到增強(qiáng)，但穩(wěn)定性較差。在口服制劑上，更需要解決其生物利用度的問題。

輝瑞的前述兩款口服藥物為小分子藥物，穩(wěn)定性和藥代動(dòng)力學(xué)較多肽更具優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，在產(chǎn)能和成本上，小分子藥物也是更優(yōu)選。但在安全性和藥物效果上，小分子GLP-1還需要得到更多有效臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的印證。

就在去年6月，阿斯利康也宣布終止口服GLP-1候選藥物AZD0186的I期試驗(yàn)，該藥物被開發(fā)為2型糖尿病的潛在治療藥物。阿斯利康的終止理由是，該藥物的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)無法說明比已上市的其他藥物有更高的療效和耐受性。AZD0186也是一款小分子GLP-1激動(dòng)劑。

在國內(nèi)，信達(dá)生物（1801.HK，股價(jià)33.35港元，市值540.88億港元）、華東醫(yī)藥（000963.SZ，股價(jià)31.56元，市值553.7億元）等廠商也都在開發(fā)口服類GLP-1減肥藥。華東醫(yī)藥自主研發(fā)的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑HDM1002糖尿病適應(yīng)癥已于2023年5月首獲中美雙IND（新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）批準(zhǔn)。該藥物肥胖適應(yīng)癥的中國IND申請(qǐng)也已于2023年9月獲批。

圖片來源：視覺中國-VCG111123033492

卷適應(yīng)癥：誰能拔下口服減重藥物“頭籌”？

在將口服司美格魯肽推動(dòng)至減重領(lǐng)域這件事上，包括諾和諾德等在內(nèi)的藥企一直都不遺余力。

藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)顯示，2023年4月，諾和諾德旗下的司美格魯肽片劑在中國首次啟動(dòng)了針對(duì)"體重管理"的III期臨床試驗(yàn)。本次臨床試驗(yàn)入組患者為200名，將在北京大學(xué)人民醫(yī)院、上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院等15家醫(yī)院開展。

臨床試驗(yàn)詳情顯示，該研究是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，擬納入200例體重指數(shù)（BMI）≥28.0kg/m2或BMI≥24.0kg/m2且伴有≥1種體重相關(guān)伴發(fā)疾病的成年受試者。體重相關(guān)伴發(fā)疾病應(yīng)為高血壓、T2D、血脂異常、阻塞性睡眠呼吸暫停或心血管疾病。此外，有1型或2型糖尿病史的患者不包括在內(nèi)。

去年5月，諾和諾德官網(wǎng)還公布了一起口服司美格魯肽用于減重的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。該研究共納入667例伴有一種或多種并發(fā)癥、平均基線體重為105.4kg的肥胖或超重成人患者，旨在評(píng)估口服司美格魯肽（50mg，每日1次）對(duì)比安慰劑的減重效果和安全性，試驗(yàn)組和對(duì)照組患者期間都需要生活方式干預(yù)。數(shù)據(jù)顯示，在68周時(shí)，肥胖癥和超重患者口服司美格魯肽50mg，實(shí)現(xiàn)15.1%減重。

但諾和諾德在這一領(lǐng)域并非沒有對(duì)手，被外界視為最強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)者的禮來也在口服制劑的減重適應(yīng)癥上狂奔。

去年7月，醫(yī)學(xué)雜志NEJM發(fā)表了禮來新型口服GLP-1激動(dòng)劑Orforglipron的II期臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在這項(xiàng)II期隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，研究者招募了患有肥胖（Obesity，BMI>=30）或超重（Overweight，BMI>=25）且至少患有一種肥胖相關(guān)的疾病且沒有糖尿病的成年人。參與者被隨機(jī)分配接受四種劑量之一的Orforglipron（每天12、24、36或45mg）或安慰劑，持續(xù)治療36周。

研究結(jié)果顯示：基線時(shí)，患者的平均體重為108.7公斤，平均體重指數(shù)（BMI）為37.9。第26周時(shí)，Orforglipron劑量組的體重相對(duì)于基線的平均變化范圍為-8.6%至-12.6%，安慰劑組為-2.0%。第36周時(shí)，Orforglipron組的平均變化范圍為-9.4%至-14.7%，安慰劑組為-2.3%。

除Orforglipron外，被視為司美格魯肽最強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的禮來旗下的替爾泊肽于2023年11月獲FDA批準(zhǔn)作為減肥藥上市。去年8月，替爾泊肽在中國申報(bào)減重適應(yīng)證并獲受理。

卷療效、卷劑型、卷靶點(diǎn)，GLP-1藥物的攻防之戰(zhàn)將在2024年繼續(xù)上演。

記者|陳星

編輯|王月龍 董興生 杜波

校對(duì)|孫志成

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