每經記者 林姿辰    每經編輯 董興生    

在一聲聲劇烈的咳嗽聲中，兩只胳膊低垂，嗓音尖細模糊。雖然坐著有些艱難，但頭部仰靠著，目光炯炯向前，渴望對方把新藥進展的所有好消息都一股腦倒出來。這是樊東升最近一次看到蔡磊時的樣子。

作為北京大學醫(yī)學部神經病學系主任、北京大學第三醫(yī)院神經科主任，樊東升在2019年首次見到這位中國互聯(lián)網行業(yè)的名人，并為他下了漸凍癥——世界五大絕癥之首的最終診斷。

從那以后，當時還擔任京東集團副總裁的蔡磊有了“漸凍癥患者”的新身份，事業(yè)從互聯(lián)網大廠轉向攻克漸凍癥；接觸過3000多例漸凍癥患者的樊東升，既是蔡磊的主治醫(yī)生，也是這份事業(yè)的“合伙人”。

2月初，在蔡磊被評選為中國經濟新聞人物9天后，樊東升接受了《每日經濟新聞》記者專訪，講述他眼中的蔡磊，和不止不休的漸凍癥事業(yè)。

 

“不聽話”的病人

2023年12月25日，樊東升與神濟昌華團隊一同到蔡磊家拜訪，發(fā)現(xiàn)蔡磊的狀況更不好了。后來，他在網絡上看到蔡磊的動態(tài)，才知道他感染了乙流，當晚遭遇了連續(xù)吐痰、連續(xù)窒息，近四個小時遭遇了4次“水刑”般的痛苦和絕望。如果不是家里正好有一位護士，死亡就可能降臨。

大眾很難將這個頹敗的形象，與意氣風發(fā)的京東集團副總裁、連續(xù)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)者、“中國電子發(fā)票第一人”聯(lián)系起來。就像2021年2月28日，京東健康“罕見病關愛計劃”上線那天，蔡磊上臺致辭并首次宣布自己的漸凍癥患者身份時，攝影師露出的驚愕表情。

但樊東升不一樣，作為中國最權威的漸凍癥專家，他接觸過的漸凍癥患者已有3000多例，深知這種學名為“肌萎縮側索硬化（ALS）”的運動神經元病，為何被列為世界五大絕癥之首——近200年來，全球有1000多萬人因此死亡，治愈率為0，絕大多數(shù)患者在2—5年內死亡。

樊東升 圖片來源：受訪者供圖

2019年9月30日，樊東升第一次看到蔡磊失力的左臂時，腦中蹦出的第一個詞是“連枷臂綜合征”。根據后來的肌電圖，蔡磊的左上肢、右肢和下肢存在程度不一的問題，綜合蔡磊首次“肉跳”已超1年、上肢以外未受影響的情況，連伽臂的診斷基本明確了。

一位患者碰上這種漸凍癥的變異型，其實算是幸運。在2013年到2017年底，北醫(yī)三院注冊登記的3000多漸凍癥患者中，連枷臂患者病情進展最慢，平均生存時間在7—8年，有的患者確診后仍能生存十幾年，比起漸凍癥的整體水平，大概翻了一倍。

當時41歲的蔡磊，情況則更加樂觀：只要休息調理好，存活時間達到十年、十幾年，甚至20年都不成問題，但前提是不能再像之前那樣做一個典型的大廠高管，“連續(xù)幾天不合眼”地拼工作。樊東升本以為，蔡磊擁有足夠的資源和財富，安心休息應該不是問題。

樊東升（右）和蔡磊（左） 圖片來源：受訪者供圖

但他沒想到，蔡磊會那么“不聽話”。2022年，兩人在錄制活動中相遇時，樊東升發(fā)現(xiàn)蔡磊走路、說話尚且正常，但右手已經吃力，更糟糕的是“脖子有點沒勁兒”，這是漸凍癥發(fā)展的一個重要信號。

“那時候我就覺得不太好了，等于他跳出上肢的范圍，到第二個階段——咽喉部球部了。這個階段最初只是頸肌受累，之后患者的說話和吞咽就會受影響，到最后走路也會有影響。”

樊東升反復向蔡磊提醒問題的重要性：連伽臂患者的平均生存時間是7—8年，年紀越輕疾病進展越慢。蔡磊在占據多個優(yōu)勢的基礎上，確診兩年多發(fā)病區(qū)域就發(fā)生了轉移，比臨床經驗超過至少5年。

幾乎不用懷疑，最大的“元兇”是過度工作。樊東升告訴記者，注意休息不是一句空話，背后有堅實的生物學基礎：當神經細胞感應到刺激處于應激狀態(tài)時，內部會快速形成一種名為“應激顆粒”的“小球”守衛(wèi)細胞的正常運轉，“相當于一個村子里來了土匪，村民們都拿起手邊的武器奮起抵抗，等土匪被打跑后，再各自歸位”。

但漸凍癥患者的神經細胞無法正常形成應激顆粒，失去保護的神經細胞可能在應激狀態(tài)下死亡，死亡的神經細胞越多，患者癥狀會越重。蔡磊長期處于腦力和體力的雙重工作壓力之下，實際上就是面臨持續(xù)的應激脅迫，對漸凍癥的病情非常不利。

“比起最初預想，蔡磊的時間已經大大縮短了，未來的每一天都非常關鍵，不只是2024年關鍵，2024年過了，2025年也會更困難。”樊東升說。

“不要命”的合伙人

“我要用互聯(lián)網的力量，拼上攻克漸凍癥的重要一塊，建立一個大數(shù)據平臺。”

比起大多數(shù)漸凍癥患者，蔡磊的心理過渡期結束得太早了。在確診不到半年后，樊東升聽到蔡磊的這句話，振奮大于意外。

漸凍癥患者樣本量不足，是臨床醫(yī)生面臨的最大困境。早在20年前，樊東升的團隊就開始有意識地持續(xù)收集ALS患者的數(shù)據。為了建立更加完整的數(shù)據庫，他們每三個月對患者進行一次面訪或者電話隨訪，更新患者的病情進程以及用藥效果，希望以此觀察患者完整的病史。但三個月對于監(jiān)控病情變化來說不夠精準，只能看到大致輪廓，對于新藥研制也不夠高效、準確。

深諳互聯(lián)網之道的蔡磊，主動補上了這一缺口。2019年11月，蔡磊啟動了自己的“最后一次創(chuàng)業(yè)”，漸凍癥患者大數(shù)據科研平臺的搭建工作開始啟動；2020年年中，蔡磊聯(lián)系的病友已有幾百位，隨著平臺基本搭建完成，“漸愈互助之家”正式問世。目前，該平臺觸達的漸凍癥患者已達上萬人，是全球最大的民間漸凍癥患者科研數(shù)據平臺。

此時，蔡磊不僅是樊東升的病人，更像是合伙人。在樊東升研究生的組會群里，蔡磊一邊接收臨床研究的動態(tài)信息，一邊輸出拜訪病友的需求和反饋，讓數(shù)據庫里的患者從一個個數(shù)字變成了鮮活的生命，這些細節(jié)也讓以樊東升為代表的新藥研究者感受到了患者迫切的等待。

 

“我給的（休息）建議，他也知道很重要，但是做不到。他有非常強烈的個人主張?；颊呷后w一直把他作為一個旗幟、一個希望。”

樊東升感嘆，自己之前也接診過一些有錢的病人，他們大多更關注自己的問題；而蔡磊的格局非常大，很快就從自身困境中跳脫出來，關注整個群體的命運，直到以一己之力打破了漸凍癥領域的信息孤島，推動了中國的漸凍癥研究。

用蔡磊的話說，如果將患者、藥企、科學家之間的關系比作電商模式，自己就是鏈接整個系統(tǒng)的平臺，需要與藥企、投資人講商業(yè)邏輯與市場前景，與科學家討論漸凍癥藥品研發(fā)和轉化的可能性，最終讓藥企研發(fā)之后的變現(xiàn)路徑更短、速度更快，患者得到藥品的速度也更快，整個商業(yè)閉環(huán)高效完成，投資人也就更容易做出投資決策。

但遺憾的是，蔡磊很可能救不了自己。樊東升表示，短期內逆轉漸凍癥進展的可能微乎其微，目前蔡磊最需要接受能穩(wěn)住病情的治療，但這種治療至今沒有出現(xiàn)。而且，早期網絡上有很多質疑蔡磊“炒作”的聲音，其中不乏有意的誣蔑，這對于身心俱疲的漸凍癥患者來說都是困擾。

作為主治醫(yī)生，樊東升默默關注著這一切。“真的非常令人欽佩。剛開始蔡磊希望通過建立數(shù)據庫、迅速篩選新藥，可能既為病人，也為自己，但之后你能非常明確地感覺到他是在為群體而戰(zhàn)。因為如果為了自己，他應該好好休息才能活得更長、更好，這么拼實際上會把自己拼掉的。誰會拿自己的生命來炒作呢？”

在蔡磊的帶動下，越來越多的患者開始思考自己的價值。2022年9月，蔡磊表示，計劃建立中國首個專門研究漸凍癥患者腦和脊髓的人腦組織庫，經過5個多月的積累后，有1000余名漸凍癥患者及其家屬簽署了遺體和腦脊髓器官組織捐獻志愿書。截至2023年1月，遺體捐贈已完成9例，成功保存腦組織和脊髓組織8例。時至今日，越來越多的病友和蔡磊一樣，決心獻身科學，“打光最后一顆子彈”。

為了向蔡磊做的這些工作致敬，2023年，樊東升教授、中國科學院藥物所高召兵教授、清華大學醫(yī)學院賈怡昌教授聯(lián)合研究團隊在Nature雜志子刊Cell Research發(fā)表封面文章時，原計劃用設計好的蔡磊頭像做封面。雖然該雜志不接受真人的肖像，幾位科學家最終未能如愿，但樊東升還是肯定地說，“最初設計那個封面是最好的”。

原設計封面圖像 圖片來源：受訪者供圖

研發(fā)新藥，“彎道超車”

1月27日，蔡磊在社交媒體上宣布，自己與夫人將再捐助1億元，用于支持漸凍癥的基礎研究、藥物研發(fā)、臨床醫(yī)療等科研項目。這對于過去常常找不到患者、沒有機構愿意投資的漸凍癥在研項目來說，算是雪中送炭。

在蔡磊確診的2019年，全球只有一款可治療ALS的藥物——利魯唑（商品名“力如太”），這款藥物于1995年獲FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準上市，治療效果已經明確，平均能延長患者生命2—3個月，對于病情進展較慢的早中期ALS患者，延緩效果更好。

之后，全球又有3款漸凍癥藥物陸續(xù)獲批，分別是來自三菱制藥的依達拉奉、來自Amylyx制藥公司的Albrioza（又稱AMX0035），以及勃健公司研發(fā)針對SOD1基因突變的Tofersen。但據樊東升介紹，這些藥物目前的臨床效果均不敵利魯唑，Albrioza還曾因Ⅱ期臨床試驗的規(guī)模小、數(shù)據缺失等問題遭受專家質疑，在第一次FDA審查中被刷掉，最終因為得到美國患者群體的力挺才以7∶2的投票附條件獲批。

即便如此，由于定價昂貴以及其他原因，Albrioza和Tofersen目前仍未進入中國市場。在美國，Albrioza的年治療費用約為90萬元人民幣，Tofersen的年治療費用約為180萬元人民幣，對于需要持續(xù)用藥的大多數(shù)漸凍癥患者，這筆支出實在難以承受。

鮮為人知的是，目前，國內ALS患者使用率已經超過90%的利魯唑，也曾坐過“冷板凳”。在該藥物納入醫(yī)保之前，其定價為4000元/盒（每盒可服用28天），年治療費用近5萬元，當時國內使用利魯唑的漸凍癥患者不足1/3，由于經濟原因，其中只有1/3的患者服用超過半年，多數(shù)患者服藥時間為1—3個月。

因此，一款國內患者用得起的漸凍癥新藥一直是臨床急需。樊東升告訴記者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年來國內漸凍癥藥物研發(fā)大大加速，目前有7—8款藥物即將啟動臨床研究，未來3至5年，全球范圍內可能會陸續(xù)出現(xiàn)一些獲批新藥，其中肯定會有誕生于中國的藥物。

而神濟昌華正在進行IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）患者招募的SNUG01被認為是種子選手之一。資料顯示，首例接受同情給藥的患者是遺傳基因突變導致的漸凍癥，病情進展相對較快，但在長達6個月的用藥觀察后，其電生理監(jiān)測結果有所好轉，病情進展顯著延緩，并且基本可以排除安慰劑效應（患者因為心理作用感受到的病情緩解）的影響。目前，還有3位患者正在進行臨床試驗。

圖片來源：神濟昌華官網

“就目前的研究看，運動神經細胞不會在瞬間再生，所以我們不奢望能逆轉漸凍癥，只要能把病情穩(wěn)住不發(fā)展，就已經是天大的進步了。所以，要實現(xiàn)的第一步是讓病情慢下來，第二步是讓病情停下來?，F(xiàn)在SNUG01似乎讓首例患者停下來了，這絕對是突破性的。”

樊東升告訴記者，對于漸凍癥這類病因不明、暫無特效藥的罕見病，要找到有用的藥，必須“英雄不問出處”，既可以是像SNUG01這樣基礎研究充分、作用機制相對清楚，需要在臨床上進行驗證的創(chuàng)新藥物；也可以是像藿苓生肌、參蓉顆粒等經過多年臨床使用的經驗方，在看到效果后再探討機制。

值得期待的是，中國科學家在基礎科研方面的能力已經達到國際水平，中國作為人口大國，在罕見病藥物研發(fā)方面享有很大的人口紅利，中國罕見病藥物的未來值得期待。不過，這需要以臨床設計水平提高為基礎。

“臨床研究不是說找?guī)讉€病人用藥看一看就行了，而是要通過臨床研究把基礎研究成果轉化成獲批藥物，其中臨床設計思想非常重要。只要我們把罕見病資源用好，把臨床設計做好，就能更早地拿到有效證據，真正實現(xiàn)彎道超車。”樊東升說。

一定早診，別迷信藥

20世紀80年代，樊東升還在北京大學醫(yī)學部讀研，整個研究生期間，他的主要課題就是鑒別ALS。后來他發(fā)現(xiàn)，人的脖子上有一塊被稱為胸鎖乳突肌的肌肉，如果其肌電圖診斷出現(xiàn)問題，則考慮為ALS，能夠有效地將ALS與頸椎病區(qū)分開，檢測準確率達到98%以上，后來這一方法成為國內診斷ALS的常規(guī)方法。

但即便如此，漸凍癥還是沒有診斷“金標準”，即沒有明確的生物標記物直接進行診斷，只能通過一項項指標來排除運動神經元異常是由其他病因所致的可能性。所以，像蔡磊經歷的一樣，患者住院期間，抽血會成為家常便飯，比較關鍵的兩項檢查是腦脊液檢查（“腰穿”）和肌電圖，患者需要承受難挨的酸痛和精神壓力。

這種排除法確診，很大程度上依賴醫(yī)生的臨床診斷經驗，所以國內患者的誤診率很高。北京協(xié)和醫(yī)院公布的研究數(shù)據顯示，ALS患者中有三分之一之前被誤診為假性球麻痹或頸椎病，20%的患者做了不必要的頸椎手術。漸凍癥患者從癥狀出現(xiàn)到確診的時間一般需要9—15個月。

目前，還有很多醫(yī)生還保留著上世紀80年代“盡可能晚診斷”的觀念。他們認為，在無藥可治的情況下，漸凍癥的確診與否沒有意義，如果診斷過早會給患者帶去太大壓力。但實際上，利魯唑對漸凍癥進展的延緩效果已經明確，盡早診斷、盡早用藥能為患者爭取更多的生存時間，在上世紀90年代就已成為漸凍癥診斷的重要原則。

“我一直和病人說，漸凍癥就像下象棋的過河卒子，只能往前進，不能往后退。如果在早期已經懷疑是漸凍癥，不及時診斷的話，那（病情）下來了就下來了，再也回不到原來的狀態(tài)。”

樊東升還發(fā)現(xiàn)，在國內漸凍癥患者以及很多醫(yī)生的觀念里，藥物治療是最重要的，但事實并非如此。目前，全球現(xiàn)有的漸凍癥藥物的作用都很有限，如果患者的營養(yǎng)、呼吸基礎不好，藥物的作用會被抵消掉，效果也就可以忽略不計；但如果患者盡早進行呼吸和營養(yǎng)的管理，就能為后續(xù)治療打好地基，藥物才能“錦上添花”，而這種綜合治療的理念，是漸凍癥治療發(fā)展的最大進步。

具體來說，綜合治療的第一步是補給營養(yǎng)，保持體重穩(wěn)定。據樊東升觀察，有些漸凍癥患者在確診后體重下降，主要原因是焦慮影響進食和睡眠，但還有很多漸凍癥病人在確診前就出現(xiàn)了不明原因的體重下降，其原因在于漸凍癥的“高代謝”。

運動神經細胞是人體最大的細胞，能量代謝需求最大，耗氧也最多，而漸凍癥患者的細胞耗氧量比正常人多得多，相當于耗油量大的小汽車，如果營養(yǎng)供給跟不上，會最先受影響。國內外研究中顯示，早期體重下降越快的病人，病情進展速度越快。因此，臨床醫(yī)生給漸凍癥患者的第一個建議不應該是吃藥，而是保持體重穩(wěn)定。

綜合治療的第二層是呼吸管理，即避免患者缺氧或低氧。研究顯示，有抽煙習慣的漸凍癥患者，戒煙后的病情進展速度明顯減慢。另外，早期炎癥反應時間、焦慮心情會加速病情的發(fā)展，靶點修飾、正念治療等手段開始被納入綜合治療范疇，以分型診斷為基礎的個性化治療也日益流行。

不過，綜合治療的基礎是早期診斷，由于肌電圖普及時間較短，國內很多基層醫(yī)院并不具備漸凍癥早診能力。根據中國ALS協(xié)作組專家、北京協(xié)和醫(yī)院神經內科主任崔麗英教授公布的數(shù)據，基層醫(yī)院醫(yī)生對漸凍癥的認識不足，誤診率高達58.6%。

為了改變這一現(xiàn)狀，樊東升作為國家神經疾病質控中心運動神經元病工作組的組長，每個月都會參與對全國罕見病診療協(xié)作網內各省牽頭醫(yī)院的定期培訓，希望盡快幫助國內醫(yī)院將漸凍癥診治能力達到同質化標準。

腦機接口，為交流提供可能

樊東升表示，由于“冰桶挑戰(zhàn)”和蔡磊的呼吁，近幾年，公眾對漸凍癥的認知逐漸提高。很多軀體化障礙的年輕人因為“肉跳”特別焦慮，即便肌電圖正常并且肌肉并未萎縮無力，也堅信自己得了漸凍癥，生活質量變得特別差。這背后，是公眾對這種“三無”疾病的恐懼，甚至談“漸凍”色變。

但實際上，并不是所有漸凍癥患者的病情都進展迅速，國內患者的平均生存期也好于預期。此前，北京大學第三醫(yī)院的近3000名漸凍癥患者參與了一項與德國患者的頭對頭研究，結果顯示，德國患者的平均生存期為63個月（5.25年），中國患者的平均生存期為61個月（5.08年），比業(yè)內流傳的“50%患者平均生存3年”或“90%患者平均生存五年”的情況好得多。

而在臨床上，樊東升接觸過很多生存期在10年以上的患者，數(shù)量占比高達50%。他認為，這在很大程度上歸功于綜合治療的觀念和呼吸機應用等改善措施。“因為對我們來說，漸凍癥有地板效應，即患者不能自主進食時，可以做胃造瘺；不能自主呼吸時，可以做氣切。在氣切和胃造瘺的雙重保護下，運動神經細胞的基本要求得到滿足，患者的生命就得以維持。”

“甚至很多超過80歲的病人，只要把器械做好，在不出現(xiàn)并發(fā)癥的情況下，生存期都能超過10年。像蔡磊如果不出現(xiàn)這種（過度工作）情況，10年以上是沒問題的；即使現(xiàn)在，他只要把呼吸、營養(yǎng)都管理好，生存超過10年也有可能，只是說可能會比較快地失去工作能力，但不一定會失去生命。”

更令人鼓舞的是，隨著腦機接口等前沿技術的突破，除了生命得以延長，漸凍癥患者的生命質量提高也面臨著新的可能性。

北京時間1月30日，馬斯克宣布腦機接口公司Neuralink“首例人類患者接受了Neuralink的植入手術”“目標是讓霍金能比快速打字員或拍賣員更快地進行交流”；同日，清華大學官網發(fā)布新聞稱，清華大學與宣武醫(yī)院團隊成功進行首例無線微創(chuàng)腦機接口臨床試驗，脊髓損傷患者可以通過腦電活動驅動氣動手套，實現(xiàn)自主喝水等腦控功能，抓握準確率超過90%。

這意味著，以漸凍癥患者為代表的癱瘓患者很可能迎來“心靈感應”、暢通交流的時代。具體來說，患者大腦內的芯片將用于記錄大腦信號并將其無線傳輸?shù)浇獯a運動意圖應用程序；應用程序解碼大腦信號后，通過藍牙連接來控制外部設備?；颊邉t使用應用程序并通過藍牙連接來控制外部鼠標和鍵盤，從而去做自己想做的事。

“漸凍癥患者后期說話、交流有困難，是生活質量低的一個很大問題。但有了腦機接口后，溝通的問題就能解決了，包括蔡磊一直擔心的工作問題其實也可以通過這個得到解決，甚至大大提高工作能力。”

不過，樊東升最關注的還是多學科綜合管理，這是漸凍癥診療的大問題。他告訴記者，雖然現(xiàn)在醫(yī)生和患者的觀念有所改變，更加重視營養(yǎng)、呼吸和心理干預等治療手段，但在康復領域做得還很不好。實際上，很多語言交流能力欠佳的患者的病情被“拖”了，如果能在早期進行適當?shù)目祻?，可以推遲語言能力的進一步退化；呼吸康復的功能也類似，但目前康復還很少介入漸凍癥領域。

為了改變這一現(xiàn)狀，樊東升團隊與北京東方絲雨漸凍人罕見病關愛中心共同編制了患者手冊，內容涵蓋患者的心理干預、家庭設備改造、生活規(guī)劃、職業(yè)規(guī)劃各個方面。

“在延緩漸凍癥患者病情發(fā)展的同時，我們還要保證病人的生活質量。要把病人當作一個人，而不是一個病人看待，這方面國內外的差距還是挺大的，我們需要進步。”樊東升說。