每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 董興生    

從2019年確診漸凍癥開始，中國(guó)“電子發(fā)票第一人”、京東集團(tuán)前副總裁蔡磊就幾近瘋狂地投入到抗?fàn)帩u凍癥的戰(zhàn)場(chǎng)中，也讓這一被列為世界五大絕癥之首的罕見病再度引發(fā)大眾關(guān)注。

有神經(jīng)學(xué)專家評(píng)價(jià)，蔡磊讓整個(gè)漸凍癥的研發(fā)進(jìn)度至少加快了10年。蔡磊的主治醫(yī)生、北京大學(xué)第三醫(yī)院神經(jīng)科主任樊東升也告訴記者，由于蔡磊的奔走呼吁，近年來國(guó)內(nèi)漸凍癥藥物研發(fā)大大加速，目前有7—8款藥物即將啟動(dòng)臨床研究，未來3至5年，全球范圍內(nèi)可能會(huì)陸續(xù)出現(xiàn)一些獲批新藥，其中肯定會(huì)有誕生于中國(guó)的藥物。

不過，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者也在采訪中了解到，目前，漸凍癥仍缺乏有效根治手段，聚焦到國(guó)內(nèi)漸凍癥領(lǐng)域的資金還有很大提升空間，大部分企業(yè)需要走國(guó)際合作開發(fā)的路線，才能獲得資金支持。

被打動(dòng)的科學(xué)家和Biotech公司

從理論上講，在神經(jīng)退行性疾病中，漸凍癥的進(jìn)展最快、患者的平均生存期最短。一款有效藥物不僅能救治患者，還能對(duì)其他疾病產(chǎn)生很好借鑒作用，是研發(fā)藥物的最佳切入點(diǎn)。但實(shí)際上，漸凍癥藥物研發(fā)領(lǐng)域融資情況并不樂觀。

2021年，蔡磊曾把能接觸到的投資機(jī)構(gòu)高管和企業(yè)家拜訪了一遍，希望能完成“融10個(gè)億”“推動(dòng)20條藥物管線”的目標(biāo)，最終幾乎無功而返。

直到一位關(guān)注神經(jīng)退行性疾病的藥學(xué)家找到蔡磊，表示自己的公司已經(jīng)做了六七年的漸凍癥藥物研發(fā)，但由于資金不足，后來不得不擱置，蔡磊才意識(shí)到科學(xué)家是攻克漸凍癥這個(gè)漫長(zhǎng)鏈條上更接近源頭的人。

實(shí)際上，很多科學(xué)家一直感受著基礎(chǔ)科研成果轉(zhuǎn)化難的苦楚。張辰宇是南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、院長(zhǎng)，同時(shí)也是艾碼生物創(chuàng)始人。作為國(guó)內(nèi)研究miRNA的先行者，他和團(tuán)隊(duì)打造了第三代RNAi藥物體內(nèi)遞送平臺(tái)，針對(duì)一些神經(jīng)特異性疾病產(chǎn)生了很好的治療效果，但漸凍癥一直沒有投資機(jī)構(gòu)問津，甚至有人聽到這是一家國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)就婉言拒絕——在外界的刻板印象中，國(guó)內(nèi)技術(shù)仍不成熟，想啃下漸凍癥這樣的硬骨頭宛如登天。

不過，擁有強(qiáng)大資源整合能力的蔡磊四處游說，讓很多人改變了想法。鼎暉VGC投資高級(jí)合伙人柳丹博士曾接觸過蔡磊團(tuán)隊(duì)，因此，當(dāng)鼎暉VGC領(lǐng)投的艾碼生物準(zhǔn)備將創(chuàng)新療法的適應(yīng)癥從亨廷頓舞蹈癥拓展到漸凍癥時(shí)，柳丹作為中間人牽線艾碼生物創(chuàng)始人張辰宇、孟夏與蔡磊認(rèn)識(shí)。之后，艾碼生物在3個(gè)月內(nèi)設(shè)計(jì)了5個(gè)靶點(diǎn)的4種藥物提供給蔡磊團(tuán)隊(duì)，為無藥可治的病人提供同情用藥（對(duì)生命垂危時(shí)無藥可治的病人使用未上市的試驗(yàn)用藥物），公司管線研究亦有所進(jìn)展。

蔡磊在《相信》一書中提到的針對(duì)FUS單基因漸凍癥的藥物，就是來自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授賈怡昌擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人的神濟(jì)昌華，這家旨在通過基因治療技術(shù)聚焦?jié)u凍癥等神經(jīng)退行性疾病的公司創(chuàng)立于2021年，在此前后，蔡磊與賈怡昌一直保持著溝通和交流，還擔(dān)任了公司的科學(xué)顧問。

神濟(jì)昌華聯(lián)合創(chuàng)始人兼CSO（首席科學(xué)官）郭煒具有20多年神經(jīng)系統(tǒng)疾病基礎(chǔ)研究和藥物研發(fā)相關(guān)經(jīng)驗(yàn)。他告訴記者，公司的創(chuàng)業(yè)起點(diǎn)就是從漸凍癥開始的，首研管線SG001是基于賈怡昌對(duì)漸凍癥發(fā)病機(jī)制10多年的基礎(chǔ)研究。目前，公司在研管線共有6條，和漸凍癥相關(guān)的就有5條。

神濟(jì)昌華在研管線 圖片來源：神濟(jì)昌華官網(wǎng)

目前，神濟(jì)昌華針對(duì)漸凍癥（ALS）的SNUG01（SG001管線產(chǎn)品）的IIT（研究者發(fā)起的臨床研究）患者招募正在北京大學(xué)第三醫(yī)院進(jìn)行。郭煒介紹，團(tuán)隊(duì)此前已經(jīng)針對(duì)該藥物已開展兩項(xiàng)IIT，第一項(xiàng)IIT包括1例患者，屬于同情給藥（指藥物批準(zhǔn)前使用），目前該患者給藥已經(jīng)超過9個(gè)月；第二項(xiàng)IIT包括三例患者，目前一名患者的給藥時(shí)間也已滿4個(gè)月，另外兩例患者的給藥時(shí)間分別為3個(gè)月和1個(gè)月。從目前的數(shù)據(jù)看，藥物的安全性已經(jīng)得到驗(yàn)證，首例接受給藥的患者病情得到了有效控制，基本可以排除安慰劑效應(yīng)。

研發(fā)管線，動(dòng)起來了

根據(jù)蔡磊提供的數(shù)據(jù)，2020年下半年至2023年上半年，中國(guó)啟動(dòng)ALS臨床管線數(shù)量超過27個(gè)，ALS臨床提速了約20倍。一位資深的神經(jīng)系統(tǒng)科學(xué)家說，蔡磊把漸凍癥藥物研發(fā)的時(shí)間向前推動(dòng)了至少10年。

但研究仍任重道遠(yuǎn)。1月24日，在中國(guó)經(jīng)濟(jì)新聞人物頒獎(jiǎng)盛典上，聯(lián)合國(guó)前秘書長(zhǎng)潘基文連線蔡磊表示祝賀，并呼吁國(guó)際社會(huì)、各國(guó)政府、民間機(jī)構(gòu)向戰(zhàn)勝罕見病投入更多的力量和資源。

蔡磊獲評(píng)中國(guó)經(jīng)濟(jì)新聞人物 圖片來源：新浪財(cái)經(jīng)

柳丹表示,在創(chuàng)新醫(yī)療技術(shù)和臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方面,國(guó)內(nèi)外的確還存在差距,但這種差距正在日漸縮小,而且國(guó)內(nèi)的臨床試驗(yàn)要求更加靈活，IIT的人體試驗(yàn)推進(jìn)速度更快，可以將技術(shù)驗(yàn)證周期從國(guó)外的3—5年縮短至1年。不過，近年來全球的漸凍癥創(chuàng)新藥物/療法研究進(jìn)展寥寥，其中不乏很多頭部企業(yè)項(xiàng)目折戟。

比如，2020年11月17日，在歷經(jīng)19年的研發(fā)后，BrainStorm公司宣布干細(xì)胞藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)束，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示藥物對(duì)漸凍癥沒有明顯療效。

2021年10月，勃健宣布針對(duì)SOD1靶點(diǎn)的在研漸凍癥藥物Tofersen III期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要終點(diǎn)，從28周內(nèi)對(duì)患者的病情改善及延緩效果看，Tofersen與安慰劑無顯著差異。不過，由于生物標(biāo)志物研究顯示Tofersen顯著降低了患者體內(nèi)SOD1蛋白水平和與神經(jīng)軸突損傷相關(guān)的神經(jīng)絲輕鏈(NfL)的水平，該藥于2023年4月26日獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)治療遺傳性漸凍癥。

無獨(dú)有偶，另一款漸凍癥藥物Albrioza曾因Ⅱ期臨床試驗(yàn)的規(guī)模小、數(shù)據(jù)缺失等問題遭受專家質(zhì)疑，在第一次FDA審查中被刷掉，最終因?yàn)榈玫矫绹?guó)患者群體的力挺才以7∶2的投票附條件獲批。換言之，漸凍癥的公眾知曉度和患者的呼聲高低對(duì)藥物研發(fā)同樣有所影響，而這正是蔡磊過去幾年做到的事情。

“我覺得他（蔡磊）做的事情對(duì)產(chǎn)業(yè)的貢獻(xiàn)很大。”柳丹告訴記者，除了鼓舞了漸凍癥患者群體，蔡磊靠自己的社會(huì)影響力和經(jīng)濟(jì)實(shí)力，激發(fā)了產(chǎn)業(yè)對(duì)漸凍癥藥物甚至是罕見藥物開發(fā)的關(guān)注和興趣，補(bǔ)齊了漸凍癥藥物研發(fā)“經(jīng)濟(jì)賬”中缺失的一環(huán)；另外，隨著公眾對(duì)漸凍癥認(rèn)知度的提高，包括帕金森、阿爾茨海默病等疾病在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的“早診斷、早發(fā)現(xiàn)、早治療”，也受到了更大的關(guān)注。

“患者還是要相信科技的力量。我們所處的時(shí)代，技術(shù)爆發(fā)速度遠(yuǎn)超過去，而這也正是漸凍癥等罕見病藥物研發(fā)中最關(guān)鍵的要素。”柳丹說。

郭煒認(rèn)為，資本和政策的支持同樣重要。他告訴記者，目前全球漸凍癥研發(fā)有四大方向，分別是去除病原蛋白、降低神經(jīng)炎癥、神經(jīng)保護(hù)修復(fù)以及神經(jīng)再生。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，神經(jīng)再生有希望逆轉(zhuǎn)漸凍癥病情，但實(shí)現(xiàn)難度最大，好比“起死回生”。由于神經(jīng)退行性疾病是漸進(jìn)式進(jìn)展的，病原蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)損傷在整個(gè)疾病發(fā)展過程中可能同時(shí)存在，藥物研發(fā)和治療也需要多管齊下，才能達(dá)到比較好的治療效果。

受益于近年來AD（阿爾茨海默?。┛贵w藥物的成功獲批，跨國(guó)藥企對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物開發(fā)信心正在提升，國(guó)內(nèi)投資機(jī)構(gòu)對(duì)神經(jīng)疾病藥物的投資也開始興起。

圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝（資料圖）

“2019年到2021年，（投資）還沒有真正起來，那時(shí)候蔡磊見投資機(jī)構(gòu)時(shí)會(huì)碰壁，基本沒有機(jī)構(gòu)理會(huì)，但2021年以后就要好很多，即便是漸凍癥藥物研發(fā)也比之前好很多。”郭煒告訴記者，雖然罕見病藥物在國(guó)內(nèi)的商業(yè)化面臨挑戰(zhàn)，但在國(guó)際上其實(shí)是“香餑餑”，很多都已經(jīng)成為“重磅炸彈”（通常指年銷售金額破10億美元的藥物），比如諾華、羅氏、渤健旗下的3款SMA（脊髓性肌萎縮）療法，2022年的銷售額分別為13.7億美元、12.13億美元、17.94億美元。

相比之下，聚焦到國(guó)內(nèi)漸凍癥領(lǐng)域的資金還有很大提升空間。“目前的情況比較艱難，因?yàn)檎麄€(gè)生物醫(yī)藥的投資降低了，像細(xì)胞基因治療這種前沿領(lǐng)域目前屬于外資禁入的狀態(tài)。所以國(guó)外投資機(jī)構(gòu)的資金也很難為細(xì)胞基因治療工程類的公司輸血，大部分企業(yè)后期開展美歐等臨床試驗(yàn)需要走跟MNC（跨國(guó)藥企）合作開發(fā)的路線，才能獲得足夠資金支持。”郭煒說。

等待被救治的大多數(shù)

統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)每年新增漸凍癥病例約2.3萬人。按照病程2—5年估算，目前全國(guó)的漸凍癥患者應(yīng)該有6—10萬人，在全球患者中占比約10%—20%。

這些患者的求醫(yī)路困難重重。北京協(xié)和醫(yī)院公布的研究數(shù)據(jù)顯示，ALS患者中有三分之一之前被誤診為假性球麻痹或頸椎病，20%的患者做了不必要的頸椎手術(shù)。漸凍癥患者從癥狀出現(xiàn)到確診的時(shí)間一般需要9—15個(gè)月。

樊東升提供的數(shù)據(jù)顯示，在漸凍癥藥物利魯唑納入醫(yī)保之前，其定價(jià)為4000元/盒（每盒可服用28天），年治療費(fèi)用近5萬元，當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)使用利魯唑的漸凍癥患者不足1/3，由于經(jīng)濟(jì)原因，其中只有1/3的患者服用超過半年，多數(shù)患者服藥時(shí)間為1—3個(gè)月。

因此，便宜有效的ALS國(guó)產(chǎn)新藥成為大多數(shù)患者眼中的希望。郭煒表示，相比溶酶體貯積癥等“超罕見病”，漸凍癥2/10萬—4/10萬的發(fā)病率相對(duì)較高，國(guó)內(nèi)患者數(shù)量并不少，再加上目前獲批藥物療效都非常微弱，患者參與新藥臨床試驗(yàn)的積極性和依從度都很高，所以臨床試驗(yàn)的患者招募一般會(huì)比較順利。但對(duì)于發(fā)起IIT的研究者來說，做“前無古人”的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，有不小的挑戰(zhàn)。

以SNUG01為例，其首例患者給藥是國(guó)內(nèi)首個(gè)漸凍癥患者基因治療的案例，可供參考的安全性數(shù)據(jù)非常少，需要嚴(yán)格的入組排查條件，導(dǎo)致最終滿足條件的患者數(shù)量非常有限，招募速度也相對(duì)緩慢。

但令人欣慰的是，由于入組患者數(shù)量要求低、政策支持臨床急需藥物研發(fā)，罕見病藥物的研發(fā)支出遠(yuǎn)低于其他創(chuàng)新藥物。郭煒告訴記者，公司正在同步部署SNUG01的IND（新藥臨床試驗(yàn)）申報(bào)工作，保守估計(jì)臨床前投入資金在5000萬元到8000萬元之間；在招募50—100例患者、滾動(dòng)提交附條件上市、成本控制較好的理想條件下，臨床試驗(yàn)階段投入資金需要1億元左右，即總體研發(fā)成本在1.5億元左右。預(yù)計(jì)從臨床試驗(yàn)到附條件獲批的過程，短則3年，長(zhǎng)則4—5年。

更值得期待的是，國(guó)內(nèi)對(duì)罕見病藥物研發(fā)的支持逐年加強(qiáng)。2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等五部門發(fā)布了《第一批罕見病目錄》，共涉及121種疾病。其中就包括漸凍癥；2019年2月，國(guó)家衛(wèi)健委印發(fā)了《關(guān)于建立全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》，遴選了罕見病診療能力較強(qiáng)、診療病例較多的300多家醫(yī)院組建了全國(guó)罕見病診療協(xié)作網(wǎng)；去年9月，第二批罕見病目錄公布，中國(guó)共有207種罕見病被納入目錄，這些罕見病的大眾認(rèn)知、診療能力和藥物研發(fā)及可及性或?qū)⒚黠@提高。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝