每經(jīng)編輯 杜宇

世界首例自體再生胰島移植治愈糖尿病獲成功，目前該患者已徹底脫離胰島素長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。

據(jù)上?？萍键h建網(wǎng)5月7日消息，4月30日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程新研究組聯(lián)合海軍軍醫(yī)大學(xué)上海長(zhǎng)征醫(yī)院殷浩團(tuán)隊(duì)在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cell Discovery發(fā)表了最新研究成果：“Treating a type 2 diabetic patient with impaired pancreatic islet function by personalized endoderm stem cell-derived islet tissue”。

該研究者發(fā)起的臨床（IIT）研究首先利用患者自體血液PBMC重編程為iPSC；進(jìn)而建立具有內(nèi)胚層分化特異性的內(nèi)胚層干細(xì)胞（Endoderm stem cell, EnSC），并以EnSC為種子細(xì)胞在體外再造胰島組織（E-islet）；最終于2021年7月19日，通過(guò)皮肝門(mén)靜脈介入輸注移植方式，治療一例因終末期糖尿病腎病而接受過(guò)腎臟移植的、胰島功能受損的2型糖尿?。═2D）患者。

圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)-VCG211375922014

這是世界范圍內(nèi)首次報(bào)道的（first-in-human）通過(guò)利用干細(xì)胞來(lái)源的自體再生胰島組織移植治愈胰島損傷性T2D的探索性臨床研究。該研究披露的術(shù)后116周數(shù)據(jù)初步證明了E-islet移植的安全性，并在血糖控制、外源胰島素減量/脫離以及空腹/餐后的C肽/胰島素分泌等關(guān)鍵臨床指標(biāo)方面證實(shí)了該組織替代治療方法的顯著有效性。該研究首次在人體內(nèi)證實(shí)，干細(xì)胞來(lái)源的再生胰島組織可長(zhǎng)期有效代償T2D晚期患者的胰島功能損失，逆轉(zhuǎn)高血糖并實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

圖片來(lái)源：中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞卓越中心

據(jù)公開(kāi)資料，糖尿病是一種由胰島素絕對(duì)或相對(duì)分泌不足以及利用障礙引發(fā)的，以高血糖為標(biāo)志的慢性疾病。該疾病主要分為1型、2型和妊娠糖尿病三種類(lèi)型。病因主要?dú)w結(jié)為遺傳因素和環(huán)境因素的共同作用，包括胰島細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的胰島素分泌下降，或者機(jī)體對(duì)胰島素作用不敏感或兩者兼?zhèn)?，使得血液中的葡萄糖不能有效被利用和?chǔ)存。一部分糖尿病患者和家族有疾病聚集現(xiàn)象。此外，糖尿病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率均呈上升趨勢(shì)。

糖尿病嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，也是多種疾病的重要誘發(fā)因素。胰島功能損傷在糖尿病各亞型中均有不同程度的表現(xiàn)。其中，2型糖尿病（T2D）患者隨著胰島β細(xì)胞數(shù)量逐漸減少并退化，其胰島素分泌功能出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，導(dǎo)致約30%的2型糖尿病患者須終身依賴于胰島素注射治療。

特別值得關(guān)注的是，血糖長(zhǎng)期控制不佳會(huì)造成失明、腎臟衰竭、心腦血管意外、截肢、低血糖昏迷甚至死亡等嚴(yán)重并發(fā)癥。從2000年埃德蒙頓方案出現(xiàn)以來(lái)，從逝者捐獻(xiàn)的胰腺中提取胰島組織，并用于微創(chuàng)移植治療包括脆性1型及2型糖尿病患者，取得了功能性治愈的突出療效。

近年來(lái)胰島移植后5年完全脫離胰島素患者的比例已上升到60%，其中一例患者甚至維持治愈長(zhǎng)達(dá)20余年。長(zhǎng)期研究表明，胰島移植有利于糖尿病腎病腎移植后患者的血糖控制，進(jìn)而對(duì)移植腎的長(zhǎng)期存活和功能維持具有積極意義。然而，受制于供體的嚴(yán)重匱乏、胰島分離技術(shù)復(fù)雜等因素的限制而難以推廣。因而，在體外再造組織用于替代逝者捐獻(xiàn)胰島，對(duì)根治胰島素依賴型糖尿病具有重大的應(yīng)用價(jià)值和臨床需求。

上海長(zhǎng)征醫(yī)院器官移植中心主任殷浩教授表示，相關(guān)科研團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)十余年研究，利用患者血液PBMC重編程為自體iPSC細(xì)胞，并使用國(guó)際首創(chuàng)技術(shù)使之轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;種子細(xì)胞”即內(nèi)胚層干細(xì)胞（Endoderm stem cell, EnSC），最終實(shí)現(xiàn)在體外再造胰島組織（E-islet）。該項(xiàng)技術(shù)已趨于成熟，是再生醫(yī)學(xué)治療糖尿病領(lǐng)域的重大突破。

研究結(jié)果顯示，E-islet移植后患者血糖控制隨時(shí)間持續(xù)改善，24小時(shí)血糖實(shí)時(shí)監(jiān)控設(shè)備的數(shù)據(jù)表明TITR（time-in-tight-range, 3.9~7.8 mM，也就是健康人的血糖波動(dòng)范圍）從術(shù)前的57%，一路上升，從32周開(kāi)始恢復(fù)到99%以上；嚴(yán)重高血糖（> 13.9 mM）和嚴(yán)重低血糖（<3.9 mM）在術(shù)后兩周內(nèi)完全消失；餐前餐后的血糖變異度從術(shù)前的5.50 mM 下降到32周的1.60 mM。

此外，嚴(yán)格饅頭餐實(shí)驗(yàn)（mixed-meal tolerance test， MMTT） 揭示術(shù)后穩(wěn)定的餐前血糖水平以及餐后血糖變化幅度的顯著降低（從術(shù)前最高21.3 mM 降低至第105周的9.1 mM）。與血糖數(shù)據(jù)一致的是，糖化血紅蛋白水平從術(shù)前6.6% 下降至第113周的4.6%。同時(shí)，患者從術(shù)后第11周開(kāi)始完全脫離外源胰島素，其他降糖藥（拜糖平、二甲雙胍）術(shù)后逐步減量，并在第48周和56周實(shí)現(xiàn)脫離。最后，患者術(shù)后空腹C肽水平較術(shù)前增加了2倍；MMTT實(shí)驗(yàn)揭示餐后胰島素及C肽分泌較術(shù)前均顯著增加，提示胰島功能恢復(fù)

據(jù)澎湃新聞，該項(xiàng)技術(shù)的首例受益者為59歲男性，有25年2型糖尿病病史，并發(fā)展為終末期糖尿病腎?。蚨景Y），2017年6月出現(xiàn)終末期糖尿病腎病并接受腎移植。但由于其胰島功能近乎衰竭，每天需要多次注射胰島素，未來(lái)存在極大的糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

2021年7月19日，由于對(duì)低血糖的擔(dān)憂以及考慮血糖控制不佳對(duì)供體腎臟長(zhǎng)期生存的不利影響，該患者在上海長(zhǎng)征醫(yī)院接受了自體再生胰島移植治療，術(shù)后第11周即開(kāi)始完全脫離外源胰島素，其口服降糖藥（拜糖平、二甲雙胍）術(shù)后逐步減量，并在第48周和56周實(shí)現(xiàn)徹底撤藥，目前該患者已徹底脫離胰島素長(zhǎng)達(dá)33個(gè)月。

殷浩稱，此后該患者空腹及餐后C肽等關(guān)鍵指標(biāo)較術(shù)前顯著提高，證實(shí)胰島功能得到有效恢復(fù)；腎臟功能等隨訪指標(biāo)均處于正常范圍，也提示該療法可避免糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)展。總的來(lái)說(shuō)，這是國(guó)際上首次使用自體衍生胰島治療胰島功能受損的T2D患者的人體組織替代療法。

長(zhǎng)征醫(yī)院透露，除了首例嚴(yán)重2型糖尿病患者，上述聯(lián)合團(tuán)隊(duì)也成功開(kāi)展并治愈了多例脆性1型糖尿病患者。殷浩表示，未來(lái)團(tuán)隊(duì)將聚焦干細(xì)胞來(lái)源再生胰島組織的相關(guān)研究，進(jìn)一步開(kāi)發(fā)無(wú)需免疫抑制的“通用型”再生胰島組織，從而為廣大長(zhǎng)期依賴胰島素注射的糖尿病患者提供新的治愈療法。

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