每經(jīng)記者 蔡鼎    每經(jīng)編輯 蘭素英    

一直以來，從氨基酸序列出發(fā)預(yù)測蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)是結(jié)構(gòu)生物信息學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的問題。但幾年前，由谷歌旗下公司DeepMind創(chuàng)建的基于深度學(xué)習(xí)的人工智能測序式模型AlphaFold解決了這個(gè)問題。

北京時(shí)間5月8日（周三）晚間，《自然》雜志刊登了DeepMind的AlphaFold團(tuán)隊(duì)和倫敦藥物研發(fā)公司Isomorphic Labs共同署名的論文，介紹了AlphaFold 3，這是AlphaFold的第三代版本，全新的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測系統(tǒng)能以前所未有的精度預(yù)測“蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫（Protein Data Bank）”內(nèi)幾乎所有分子類型的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

論文稱，AlphaFold 3是一款革命性的系統(tǒng)。對(duì)于蛋白質(zhì)與其他分子類型的相互作用，AlphaFold 3在基準(zhǔn)測試中的準(zhǔn)確率比現(xiàn)有最好的傳統(tǒng)方法高出50%，且無需輸入任何結(jié)構(gòu)信息，這使得AlphaFold 3成為首個(gè)在生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測方面超越基于物理工具的方法的人工智能系統(tǒng)。

實(shí)際上，自初代AlphaFold問世以來，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們對(duì)其能力邊界的討論就從未停止。此前有研究證實(shí)AlphaFold還無法預(yù)測新的突變對(duì)蛋白質(zhì)的影響。不過，這仍無法掩蓋AlphaFold在預(yù)測生物結(jié)構(gòu)方面前所未有的強(qiáng)大能力。美國洛斯·阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室研究員、新墨西哥州聯(lián)盟高級(jí)科學(xué)家Thomas C. Terwilliger在去年11月發(fā)表于《自然》雜志上的論文中稱，盡管AlphaFold的預(yù)測并非全部準(zhǔn)確，但其提供了可信的假說，可以用作提示機(jī)制。所有這些能力很可能只是人工智能方法在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中日益廣泛應(yīng)用的開端。

自初代AlphaFold問世以來，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們對(duì)其能力邊界的討論就從未停止。圖為由AlphaFold模擬的一種人類蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。 視覺中國圖

AlphaFold 3準(zhǔn)確率比現(xiàn)有最好方法高50%

論文稱，基于AlphaFold 2能力的提升，AlphaFold 3如今能預(yù)測蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)、核酸、小分子、離子、修飾蛋白質(zhì)殘基的復(fù)合物以及抗體-抗原相互作用，其預(yù)測準(zhǔn)確性顯著超過當(dāng)前預(yù)測工具，包括AlphaFold-Multimer。DeepMind團(tuán)隊(duì)稱，這意味著AlphaFold 3將人類帶到了蛋白質(zhì)之外的更廣泛的生物分子領(lǐng)域。這一飛躍可能開啟更多變革性的科學(xué)，從開發(fā)生物可再生材料和更具彈性的材料，到加速藥物設(shè)計(jì)和基因組學(xué)研究等。

AlphaFold 2于2020年問世，可根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸（蛋白質(zhì)的基本成分）序列預(yù)測其3D結(jié)構(gòu)。論文第一作者、DeepMind高級(jí)研究科學(xué)家John Jumper和同事稱，到目前為止，全球數(shù)以百萬計(jì)的研究人員已經(jīng)使用AlphaFold 2在瘧疾疫苗、癌癥治療和酶設(shè)計(jì)等領(lǐng)域取得了進(jìn)展。同時(shí)，AlphaFold 2據(jù)稱已被用于預(yù)測數(shù)以億計(jì)的結(jié)構(gòu)，而按照目前全球的結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)的速度，這需要花費(fèi)數(shù)億年的研究時(shí)間。

據(jù)悉，AlphaFold 3的核心是深度學(xué)習(xí)模塊Evoformer的改進(jìn)版，Evoformer是AlphaFold 2的基礎(chǔ)架構(gòu)。論文稱，只要給定分子輸入列表，AlphaFold 3就會(huì)使用一個(gè)類似于人工智能圖像生成器的融合網(wǎng)絡(luò)來組合預(yù)測結(jié)果，不僅能生成它們的聯(lián)合三維結(jié)構(gòu)，還能揭示分子是如何結(jié)合在一起的。

論文稱，AlphaFold 3在預(yù)測類似藥物的相互作用（包括蛋白質(zhì)與配體的結(jié)合以及抗體與目標(biāo)蛋白質(zhì)的結(jié)合）方面達(dá)到了前所未有的準(zhǔn)確性。在基準(zhǔn)測試中，AlphaFold 3的準(zhǔn)確率比現(xiàn)有最好的傳統(tǒng)方法高出50%，且無需輸入任何結(jié)構(gòu)信息，這使得AlphaFold 3成為首個(gè)在生物分子結(jié)構(gòu)預(yù)測方面超越基于物理工具的方法的人工智能系統(tǒng)。

DeepMind團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，AlphaFold 3有能力將生物界帶到前所未有的高度。該系統(tǒng)能夠使科學(xué)家看到細(xì)胞系統(tǒng)的所有復(fù)雜性，包括結(jié)構(gòu)、相互作用和修飾，同時(shí)揭示了它們是如何相互聯(lián)系的，并有助于理解這些聯(lián)系是如何影響生物功能的——比如藥物的作用、激素的產(chǎn)生和DNA修復(fù)的健康保護(hù)過程。

AlphaFold 3的表現(xiàn)表明，開發(fā)正確的深度學(xué)習(xí)框架可以大量減少在這些任務(wù)中獲得生物學(xué)相關(guān)性能所需的數(shù)據(jù)量，并擴(kuò)大已經(jīng)收集的數(shù)據(jù)的影響。DeepMind預(yù)計(jì)結(jié)構(gòu)建模將繼續(xù)改進(jìn)，這不僅是因?yàn)樯疃葘W(xué)習(xí)的進(jìn)步，而且還因?yàn)閷?shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)確定方法的持續(xù)進(jìn)步，例如低溫電子顯微鏡和斷層掃描的巨大改進(jìn)，將提供豐富的新訓(xùn)練數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步提高此類模型的泛化能力。實(shí)驗(yàn)和計(jì)算方法的并行發(fā)展有望推動(dòng)人們更快速地進(jìn)入一個(gè)對(duì)分子結(jié)構(gòu)和疾病治療更加了解的時(shí)代。

論文同時(shí)介紹，DeepMind新推出的AlphaFold服務(wù)器是全球預(yù)測蛋白質(zhì)如何與細(xì)胞內(nèi)其他分子相互作用的最準(zhǔn)確的工具。

AlphaFold服務(wù)器是一個(gè)免費(fèi)的平臺(tái)，生物學(xué)家可以利用AlphaFold 3的強(qiáng)大功能來模擬由蛋白質(zhì)、DNA、RNA以及一系列配體、離子和化學(xué)修飾物組成的結(jié)構(gòu)。“AlphaFold服務(wù)器的影響將通過它們?nèi)绾问箍茖W(xué)家加速發(fā)現(xiàn)生物學(xué)和新研究領(lǐng)域的開放性問題來實(shí)現(xiàn)。我們剛剛開始挖掘AlphaFold 3的潛力，迫不及待地想看看未來會(huì)發(fā)生什么。”DeepMind團(tuán)隊(duì)在論文中寫道。

而且，AlphaFold服務(wù)器可以幫助科學(xué)家提出新的假設(shè)，并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行測試，從而加快工作進(jìn)度，實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的創(chuàng)新。如果采用傳統(tǒng)方法，要實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測，不僅需要博士級(jí)別的知識(shí)水平，還要花費(fèi)數(shù)十萬美元才能完成。谷歌云平臺(tái)plaorm還為研究人員提供了生成預(yù)測的便捷方法，即使研究人員沒有計(jì)算資源或不掌握機(jī)器學(xué)習(xí)方面的專業(yè)知識(shí)也能操作。據(jù)悉，Isomorphic Labs正將AlphaFold 3與一套互補(bǔ)的內(nèi)部人工智能模型相結(jié)合，為內(nèi)部項(xiàng)目以及制藥合作伙伴進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，以期加快并提高藥物設(shè)計(jì)的成功率。

AlphaFold并非完全準(zhǔn)確，但可作為提示機(jī)制

AlphaFold在不斷迭代中展現(xiàn)出了強(qiáng)大的性能，而科學(xué)界對(duì)這一預(yù)測系統(tǒng)的邊界探討也一直存在。

美國洛斯·阿拉莫斯國家實(shí)驗(yàn)室研究員、新墨西哥州聯(lián)盟高級(jí)科學(xué)家Thomas C. Terwilliger在去年11月發(fā)表于《自然》雜志上的論文中稱，AlphaFold的預(yù)測是有價(jià)值的假設(shè)，雖然可以加速藥物的發(fā)現(xiàn)，但并不能取代實(shí)驗(yàn)結(jié)構(gòu)確定工作。Terwilliger團(tuán)隊(duì)的研究顯示，雖然AlphaFold的預(yù)測通常驚人的準(zhǔn)確，但他們發(fā)現(xiàn)AlphaFold預(yù)測的許多部分與相應(yīng)晶體結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)不兼容。

另外，一些研究人員也曾嘗試將AlphaFold應(yīng)用于會(huì)破壞蛋白質(zhì)天然結(jié)構(gòu)的各類突變，包括與早期乳腺癌有關(guān)的一個(gè)突變，但結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AlphaFold還無法預(yù)測新的突變對(duì)蛋白質(zhì)的影響，因?yàn)闆]有演化上相關(guān)的序列可以用來研究。

不過需要指出的是，Terwilliger團(tuán)隊(duì)在上述論文中仍對(duì)AlphaFold的能力給出了非常正面的評(píng)價(jià)。該團(tuán)隊(duì)寫道——盡管存在局限性，但AlphaFold預(yù)測已經(jīng)在改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)假設(shè)的產(chǎn)生和檢驗(yàn)方式。盡管AlphaFold預(yù)測并非完全準(zhǔn)確，但它們提供了可信的假說，可以作為提示機(jī)制，并允許設(shè)計(jì)具有特定預(yù)期結(jié)果的實(shí)驗(yàn)。

“所有這些能力很可能只是人工智能方法在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中日益廣泛應(yīng)用的開端。人工智能方法必將從蛋白質(zhì)擴(kuò)展到核酸、配體、共價(jià)修飾、環(huán)境條件，以及所有這些實(shí)體之間的相互作用以及多種結(jié)構(gòu)狀態(tài)。隨著更多因素的加入以及序列和結(jié)構(gòu)信息數(shù)據(jù)庫的擴(kuò)大，這些預(yù)測的準(zhǔn)確性以及與之相關(guān)的不確定性很可能會(huì)不斷提高。預(yù)測結(jié)果將成為越來越有用的結(jié)構(gòu)假說，為生物系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)和理論分析奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。”Terwilliger團(tuán)隊(duì)補(bǔ)充道。

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