每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

作為一項能廣泛表達(dá)在不同癌細(xì)胞上、具備泛癌種治療潛力的“夢幻”靶點，CD47曾被業(yè)內(nèi)寄予厚望，甚至被認(rèn)為有望復(fù)制PD-1的成功。

然而，在過去的兩年中，全球范圍內(nèi)不少藥企都在CD47靶向藥物的研發(fā)上折戟。例如CD47靶點先行者的吉利德，其CD47單抗Magrolimab的兩個核心臨床試驗都以失敗告終；此外，艾伯維/天境生物、羅氏對CD47的探索也均碰壁。

在向《每日經(jīng)濟新聞》記者解釋其中原因時，宜明昂科董事長田文志指出，CD47除了在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)，也在血細(xì)胞，尤其是紅細(xì)胞表面表達(dá)，而抗體的高親和力導(dǎo)致其與紅細(xì)胞不可避免的結(jié)合。即使有的抗體通過設(shè)計優(yōu)化減少跟紅細(xì)胞的結(jié)合，但也很難避免與其他血液細(xì)胞結(jié)合帶來的“抗原沉默”效應(yīng)。為了使足夠的藥物能進(jìn)入腫瘤部位發(fā)揮療效，必須加大劑量，從而增加了安全性風(fēng)險。

“你會發(fā)現(xiàn)無論是艾伯維/天境生物還是吉利德的CD47抗體藥，它們的臨床用藥劑量都非常高（如Magrolimab的劑量就高達(dá)30毫克每公斤體重）。劑量一上來，整體安全性就受不了了，這是一個矛盾點，也是一個死結(jié)，解決不了的。”田文志表示。

宜明昂科董事長田文志 圖片來源：受訪者供圖

CD47相當(dāng)于“發(fā)動機”

官網(wǎng)資料顯示，宜明昂科（01541.HK，股價14.7港元，市值55億港元）于2015年6月在中國成立，去年9月登陸港股。是一家致力于開發(fā)腫瘤免疫療法的生物技術(shù)公司，在研產(chǎn)品均圍繞先天免疫及適應(yīng)性免疫布局，主要覆蓋腫瘤領(lǐng)域，也針對自身免疫及代謝系統(tǒng)疾病。

從研發(fā)管線上看，CD47無疑是宜明昂科的重心所在，公司14項管線中有四款核心產(chǎn)品IMM01、IMM0306、IMM2902、IMM2520均是圍繞CD47進(jìn)行。

其中，替達(dá)派西普（Timdarpacept，項目編號：IMM01）最具代表性；招股書顯示，該產(chǎn)品是國內(nèi)首個進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，目前IMM01正在被開發(fā)用于與其他藥物聯(lián)合治療多種血液瘤和實體瘤。IMM01也是目前公司研發(fā)管線中進(jìn)展最快的產(chǎn)品，4月17日，替達(dá)派西普聯(lián)合替雷利珠單抗針對PD-(L)1單抗難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（cHL）cHLⅢ期臨床研究方案獲國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)許可。

圖片來源：宜明昂科官網(wǎng)

在談到為何宜明昂科要將CD47靶點作為主攻方向、這一靶點的研發(fā)價值又體現(xiàn)在何處時，田文志介紹道，盡管T細(xì)胞靶點藥物如PD-1抗體，已經(jīng)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，但這些治療手段最大的問題是反應(yīng)響應(yīng)率比較低或患者整體的獲益率比較低。這主要是因為許多腫瘤屬于“冷腫瘤”，即缺乏T細(xì)胞浸潤，通俗來說就是腫瘤組織里面沒有T淋巴細(xì)胞，使得PD-1等免疫檢查點抑制劑無法與腫瘤組織里的T細(xì)胞結(jié)合以激活，也就失去了治療腫瘤的作用。

為了解決這一難題，宜明昂科選擇了專注于CD47這一先天免疫細(xì)胞的靶點。田文志詳細(xì)闡述了這種策略的三重益處：首先，CD47對應(yīng)的是巨噬細(xì)胞，激活的巨噬細(xì)胞可以直接吞噬腫瘤；其次，巨噬細(xì)胞能夠釋放很多趨化因子，趨化T細(xì)胞到達(dá)腫瘤組織，將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;熱腫瘤”；最后，巨噬細(xì)胞作為抗原遞呈細(xì)胞，能夠?qū)⒛[瘤抗原重新遞呈給T細(xì)胞，從而引發(fā)針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。

“CD47靶點的作用相當(dāng)于一方面可以把‘冷腫瘤’轉(zhuǎn)變?yōu)?lsquo;熱腫瘤’，一方面又把熱腫瘤T細(xì)胞誘導(dǎo)成一個腫瘤抗原特異性T細(xì)胞。這種情況下，再用PD-1抗體，就可以形成很好的協(xié)同效應(yīng)。”田文志表示。

值得注意的是，因為抗體親和力過強，為了減少對紅細(xì)胞的殺傷，大部分CD47抗體優(yōu)先選擇Fc端效應(yīng)較弱的IgG4，既不能充分激活巨噬細(xì)胞“吃我”信號，也不能介導(dǎo)ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細(xì)胞毒性作用）。僅靠抗體阻斷“別吃我”信號顯然不足以發(fā)揮最優(yōu)的抗腫瘤活性，因此在臨床設(shè)計上通常都需要與其他能激活“吃我”信號的藥物（如赫賽汀、雷莫盧單抗）聯(lián)用。

“CD47的原理就是通過激活巨噬細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞來吞噬腫瘤，這一靶點本身其實是起到‘發(fā)動機’的作用。這一原理就決定了CD47單藥基本沒有成功的可能性，臨床上基本是聯(lián)合用藥。”田文志指出。

正如上文所述，多家藥企之所以在CD47靶點上折戟，主要是因為無法妥善解決與紅細(xì)胞親和力過高的問題。對此，宜明昂科有何解題思路？田文志介紹道，IMM01是SIRPα-Fc融合蛋白。為解決CD47分子的安全性問題，IMM01與CD47結(jié)合區(qū)域采用了一個工程化的人類SIRPα結(jié)構(gòu)域，在體外研究中，該結(jié)構(gòu)域顯示不與人體紅細(xì)胞結(jié)合，具有很強的安全性優(yōu)勢。

此外，公司還對該結(jié)構(gòu)域采取了去糖基化的修飾，降低了分子的免疫原性。橫向?qū)Ρ瓤矗琁MM01的親和力KD為~3nM(約為Magrolimab的千分之一)，適中的親和力使得IMM01的外周血受體占位維持在10—15%的水平（Magrolimab用藥后14天為90%以上），從而避免了抗原沉默，Ⅱ期推薦劑量僅為2.0mg/kg（CD47抗體劑量通常在20至45mg/kg之間）。

搞創(chuàng)新藥是與時間賽跑

在過去幾年中，“創(chuàng)新藥寒冬”是一個屢被提及的詞匯，但直到目前，產(chǎn)業(yè)依然未能真正走出寒冬。在全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭日趨激烈的大環(huán)境下，部分生物醫(yī)藥企業(yè)因業(yè)績承壓，降本增效的過程中工廠關(guān)停、收縮管線的事時有發(fā)生。

作為一家尚未有產(chǎn)品實現(xiàn)商業(yè)化、運營高度依賴融資的Biotech公司，宜明昂科同樣在現(xiàn)金流上面臨不小的壓力。年報顯示，截至2023年12月31日，宜明昂科的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物（主要以美元、港元及人民幣計值）、定期存款及按公允價值計量且其變動計入當(dāng)期損益的金融資產(chǎn)合計為人民幣6.09億元，然而公司去年剔除股份支付及折舊開支等非現(xiàn)金支出后的研發(fā)開支約為2.47億元。

田文志透露，宜明昂科目前正在積極對接各類型的投資機構(gòu)，其中有些政府基金態(tài)度較為支持，此外目前宜明昂科也在嘗試與部分跨國藥企洽談商務(wù)合作，并希望今年有實質(zhì)性的突破，通過一些License-out幫助公司紓解資金壓力。不過，田文志也表示，由于CD47靶點上一直有負(fù)面消息出現(xiàn)，可能大藥企也會對項目合作有一段消化的過程，“大公司很多CD47抗體藥也都不做了，尤其吉利德，最近把這個項目全部從產(chǎn)品管線里抹掉了，這對行業(yè)可能會有很大的影響。因此，這個階段要說服別的公司買你這個項目，是相對沒那么容易的”。

“現(xiàn)在我們是在和時間賽跑。因為搞創(chuàng)新藥，你的公司是不是值得投資，就在于項目的臨床數(shù)據(jù)。臨床數(shù)據(jù)為王，你有好的臨床數(shù)據(jù)，將來潛力很大、競爭很小，這樣的話投資人是會看到前景的。”田文志表示。

田文志認(rèn)為，參加ASCO等重磅會議將有助于行業(yè)認(rèn)識到宜明昂科CD47靶向藥的價值所在以及臨床數(shù)據(jù)的表現(xiàn)。據(jù)悉，今年6月的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，宜明昂科將有5項臨床研究成果展示，其中兩項口頭報告，分別為：替達(dá)派西普聯(lián)合替雷利珠單抗治療既往抗PD-(L)1抗體治療失敗后的cHL的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)及替達(dá)派西普聯(lián)合阿扎胞苷治療初治的高危骨髓增生異常綜合征（MDS）MDS適應(yīng)癥的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)。

在采訪中，田文志也向記者詳細(xì)探討了國內(nèi)創(chuàng)新藥企的國際合作趨勢，并對其潛在影響進(jìn)行了深入分析。田文志首先指出，自2015年以來，中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的積累已引起了國際市場的廣泛認(rèn)可。特別是在過去一兩年中，多個國產(chǎn)創(chuàng)新藥項目被跨國藥企引入，甚至整個公司都被并購，這顯示了國際市場對中國生物醫(yī)藥研發(fā)能力的高度肯定。這一趨勢對行業(yè)來說是非常積極的。

但從另一個角度看，田文志也表達(dá)了對這種模式的擔(dān)憂，特別是在國內(nèi)市場的生態(tài)影響方面，他提出了一個關(guān)鍵問題：為什么中國的大型藥企沒有像這些跨國藥企一樣并購有價值的管線或是公司？田文志觀察到，外國大型藥企對優(yōu)質(zhì)項目的投入遠(yuǎn)超中國本土企業(yè)，顯示出在定價和市場策略方面的巨大差異。根據(jù)醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，截至12月21日，2023年國內(nèi)共發(fā)生了近70筆創(chuàng)新藥License-out交易，已披露交易總金額超350億美元。

“外國大藥企如果看到一個項目很好的話，它會不惜血本、花高價重金，積極引進(jìn)這個項目。但中國的大藥企在BD（商務(wù)拓展）和并購方面顧慮還是比較多，估計這樣的情況還會持續(xù)很久。我們期待中國的創(chuàng)新藥生態(tài)在未來能朝著更好的方向轉(zhuǎn)變。但中國的大藥企目前還沒有哪家公司能像海外公司那樣出價的。這種現(xiàn)象相信還會持續(xù)很久。”田文志表示。