每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 陳俊杰    

正在進(jìn)行中的ASCO大會上，被稱為“魔法子彈”的ADC藥物熱度不減。阿斯利康等跨國藥企和科倫博泰等國內(nèi)企業(yè)均在大會上進(jìn)行了新研發(fā)進(jìn)展的分享，其中不乏備受關(guān)注的明星管線。

阿斯利康/第一三共的Enhertu大獲成功，讓這兩家企業(yè)成為ADC領(lǐng)域的明星藥企，也引發(fā)了ADC藥物的研發(fā)浪潮。摩根士丹利于2023年發(fā)布的一項報告顯示，全球范圍內(nèi)至少有1400項ADC臨床試驗正在進(jìn)行中。而國內(nèi)藥企也在ADC領(lǐng)域斬獲大量授權(quán)交易，獲得大量現(xiàn)金流。

但在ADC藥物引發(fā)浪潮的同時，靶點集中、內(nèi)卷風(fēng)險也是需要關(guān)注的問題。

ADC藥物成ASCO大會熱點 多個熱門項目分享研發(fā)進(jìn)展

在2024年5月31日至6月4日召開的美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）上，ADC藥物的研發(fā)進(jìn)展成為各大藥企的分享重點。

因Enhertu（DS-8201，德曲妥珠單抗）在ADC領(lǐng)域“一戰(zhàn)成名”的阿斯利康，分享了包括DS-8201、DS-1062等在乳腺癌、肺癌等方向的研發(fā)進(jìn)展。

其中，就Enhertu重點匯報了乳腺癌領(lǐng)域的新進(jìn)展，包括HR+/HER2低表達(dá)乳腺癌、HER2陽性乳腺癌等。

今年4月，Enhertu對比化療治療HR+/HER2低表達(dá)或超低表達(dá)的三期臨床DESTINY-Breast06宣布達(dá)到PFS終點，此次ASCO會議上匯報了具體數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)表明，Enhertu可能成為接受一線或二線內(nèi)分泌治療后 HER2低表達(dá)和 HER2 超低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療新標(biāo)準(zhǔn)。

阿斯利康全球執(zhí)行副總裁、腫瘤治療領(lǐng)域研發(fā)負(fù)責(zé)人Susan Galbraith表示，前述研究結(jié)果將證明Enhertu用于治療更廣泛的HR陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌，包括那些此前從未接受靶向HER2治療的HER2-ultralow患者。

Enhertu是阿斯利康在ADC領(lǐng)域取得突破的標(biāo)志性事件。2019年，阿斯利康豪擲69億美元，與第一三共達(dá)成合作協(xié)議獲得Enhertu非日本區(qū)權(quán)益。2019年12月，Enhertu獲得FDA批準(zhǔn)上市。2022年ASCO年會上，阿斯利康/第一三共公布Enhertu治療HER2低表達(dá)乳腺癌的III期臨床結(jié)果，打破了HER2陽性和陰性二分法，開啟了全球ADC研發(fā)熱潮。

目前Enhertu已在全球不同地區(qū)獲批多種適應(yīng)癥。今年4月，該藥物成為首款獲批不限癌種適應(yīng)癥的HER2靶向ADC療法。

在商業(yè)化表現(xiàn)上，Enhertu銷售額也一路攀升。根據(jù)阿斯利康財報，Enhertu在2023年全球收入25.66億美元，較2022年翻了一倍，成為全球最暢銷的ADC藥物。隨著適應(yīng)癥數(shù)量擴(kuò)大，據(jù)第一三共預(yù)測，Enhertu2024年銷售額有望達(dá)到33.1億美元。

手握Enhertu這個ADC領(lǐng)域的標(biāo)桿，阿斯利康大手筆搭建專門產(chǎn)線。近日，阿斯利康就宣布將投資15億美元在新加坡建設(shè)ADC藥物生產(chǎn)工廠，專門用于生產(chǎn)抗體偶聯(lián)藥物和研究靶向癌癥療法。據(jù)了解，該廠將于今年底開工建設(shè)，預(yù)計2029年投運(yùn)。這也是阿斯利康首個端到端ADC生產(chǎn)基地。

明星研發(fā)項目也“受挫” 非小細(xì)胞肺癌成攻堅高地

但即使是諸如阿斯利康、第一三共等ADC藥物的先行者，也難免在研發(fā)道路上受挫。

5月27日，阿斯利康/第一三共合作的TROP2靶向ADC藥物DS-1062（datopotamab deruxtecan）公布了新進(jìn)展。DS-1062是阿斯利康繼Enhertu之后，有望第二款獲批上市的ADC藥物。無論是其針對的大熱靶點Trop2，還是它瞄準(zhǔn)的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥，都讓該藥物備受關(guān)注。

但據(jù)阿斯利康近日發(fā)布的新聞稿，在預(yù)先設(shè)定的非鱗狀NSCLC患者亞組中，與目前標(biāo)準(zhǔn)化療藥物多西他賽相比，DS-1062的OS改善具有臨床意義。但在總試驗人群中，生存期數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)假設(shè)。這意味著，TROPION-Lung01未達(dá)到OS（總生存期）這一主要終點。

一位資深業(yè)內(nèi)人士對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，“OS是‘金標(biāo)準(zhǔn)’，這個結(jié)果可能會對DS-1062進(jìn)行中的上市審評造成一定影響”。

而為何DS-1062在非鱗狀NSCLC患者亞組中的OS改善具有臨床意義，而在總體試驗人群中未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)假設(shè)？前述業(yè)內(nèi)人士表示，“這意味著在OS改善上，DS-1062對某個亞型有效，但對全人群而言，臨床試驗是‘失敗’的。而這一結(jié)果與TROPION-Lung01的臨床設(shè)計有關(guān)”。

記者注意到，TROPION-Lung01是晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）ADC藥物領(lǐng)域首個覆蓋全人群（鱗癌/非鱗癌、AGA/非AGA）的III期臨床試驗。“這個設(shè)計太激進(jìn)了，企業(yè)肯定想適應(yīng)癥市場空間最大化，但適應(yīng)癥聚焦為非鱗癌應(yīng)該更加穩(wěn)妥。”前述人士表示。

無獨有偶，今年1月，吉利德公布TROP2 SN38 ADC新藥戈沙妥珠單抗（商品名：Trodelvy）治療經(jīng)治轉(zhuǎn)移性或晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期EVOKE-01研究也未達(dá)到總生存期的主要終點

戈沙妥珠單抗是吉利德開發(fā)的一款靶向TROP2的ADC，該藥也是全球首款獲批的TROP2 ADC。而EVOKE-01研究與TROPION-Lung01一樣，對TROP2表達(dá)不做要求，意味著也囊括了鱗狀和非鱗狀的二線患者。

有行業(yè)人士評價稱，無論是TROPION-Lung01與EVOKE-1，設(shè)計都十分激進(jìn)。而從目前披露的數(shù)據(jù)結(jié)果及新聞稿來看，兩個肺癌領(lǐng)域進(jìn)展最快的TROP2 ADC的二線結(jié)果都不太如預(yù)期。但另一方面，兩大TROP2 ADC的受挫也說明非小細(xì)胞肺癌給其他ADC藥物留出了空間。

目前，DS-1062正處于美國和歐盟等全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)的評審中，預(yù)計將于今年底公布結(jié)果。

ADC不太可能內(nèi)卷 但已有企業(yè)“下車”

前述在非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域等待機(jī)會的ADC，就包括國內(nèi)藥企科倫博泰的TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗。此次ASCO年會上，蘆康沙妥珠單抗將展示一項用于既往接受過治療的局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的III期研究結(jié)果，以及一項聯(lián)合KL-A167（PD-L1 單抗）用于一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的II期研究結(jié)果。

此前，科倫博泰就包括蘆康沙妥珠單抗在內(nèi)的多項ADC資產(chǎn)與默沙東達(dá)成授權(quán)合作，交易金額逾118億美元。

科倫博泰在ADC領(lǐng)域的“出海”只是一個縮影。據(jù)InScienceWeTrust BioAdvisory統(tǒng)計，2023年，中國共有18起ADC管線對外授權(quán)的交易發(fā)生，數(shù)量全球占比第一；交易總額209億美元，占比43%，全球第二。

睿智醫(yī)藥抗體研發(fā)部資深總監(jiān)劉虎在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪時表示，ADC藥物因其更寬的治療窗口（高效和低毒性）和在患者中優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的療效，引領(lǐng)了新一輪研發(fā)熱潮，目前已有十多款A(yù)DC藥物獲批上市。同時，中國在藥物研發(fā)和生產(chǎn)上的技術(shù)人員較多，且成本相對較低。這使得中國企業(yè)能夠以更具優(yōu)勢的速度和價格推進(jìn)ADC藥物的開發(fā)，增加了其在國際市場上的競爭力。

但ADC賽道沸騰的背后，一部分人開始擔(dān)心起在PD-1/PD-L1身上出現(xiàn)過的“內(nèi)卷”困境。

摩根士丹利于2023年發(fā)布的一項報告顯示，目前至少有1400項ADC臨床試驗正在進(jìn)行中。靶點集中也造成了ADC藥物的“局部塞車”現(xiàn)象。民生證券研報顯示，HER2、TROP2和CLDN18.2是ADC研發(fā)聚焦的熱門靶點。國金證券研報指出，國內(nèi)ADC在研藥物有超過60個靶向HER2。

靶點的集中在一定程度上是出于對風(fēng)險的規(guī)避。映恩生物研發(fā)副總裁花海清就在映恩生物首屆研發(fā)日上表示，過往成功的ADC藥物，成功率其實只有8%~10%，但大家覺得只要做“后ADC”就能成。

劉虎也談到，選擇驗證過的靶點可以利用已有的臨床數(shù)據(jù)和研究成果，降低研發(fā)風(fēng)險。這些靶點已經(jīng)在其他藥物中得到驗證，具有較高的科學(xué)依據(jù)和臨床有效性。

“而隨著更多企業(yè)進(jìn)入ADC賽道，市場將自然篩選出那些競爭力不足或未能達(dá)到預(yù)期療效的產(chǎn)品。未來可能會看到更多企業(yè)因市場競爭壓力而被迫退貨或退出ADC開發(fā)。許多企業(yè)在開發(fā)ADC藥物時選擇了相同或相似的靶點和藥物負(fù)載，導(dǎo)致市場上出現(xiàn)了多個同類產(chǎn)品。這種同質(zhì)化降低了新產(chǎn)品的競爭力”。劉虎表示。

壓力之下已有公司選擇退出該賽道。東曜藥業(yè)在去年3月宣布，將終止一款已處于III期臨床的ADC藥物研發(fā)。該款藥物為HER2靶點，擬用于經(jīng)曲妥珠單抗治療失敗的、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌治療。該藥物也是公司向ADC CDMO領(lǐng)域轉(zhuǎn)型后僅剩的一款在研ADC藥物，且研發(fā)進(jìn)度靠前。

藥智頭條報道，保守估計，2023年全球有超過20條ADC管線終止了研發(fā)，而在所有終止臨床管線中，HER2靶點所占比例最大。

圖據(jù)藥智

除因為靶點重復(fù)可能造成ADC藥物中途折戟外，劉虎還認(rèn)為，一些ADC藥物的適應(yīng)癥設(shè)計也較為重復(fù)，集中在某些高發(fā)癌癥領(lǐng)域，導(dǎo)致市場飽和。

但即使是已經(jīng)出現(xiàn)“局部塞車”的狀況，劉虎認(rèn)為，ADC不太可能出現(xiàn)類似于PD-1/PD-L1的內(nèi)卷局面。“這是因為ADC藥物需要很多方面的綜合組合才能發(fā)揮出來最大的效果，即使是同樣的靶點，選擇不同作用機(jī)制的藥物與抗體偶聯(lián)，仍然會產(chǎn)生可能療效更好的ADC分子”。

另外，即使Enhertu這樣的藥物在前，也有其無法解決的臨床問題。其一是耐藥性問題，Enhertu雖然在多個癌種治療中表現(xiàn)出色，但耐藥性問題仍然是一個重要的挑戰(zhàn)和考量因素。選擇新的癌癥靶點，可以避免傳統(tǒng)靶點上因反復(fù)治療而出現(xiàn)的耐藥性。

此外，腫瘤異質(zhì)性也是癌癥治療中的一大挑戰(zhàn)。這種異質(zhì)性要求更為精準(zhǔn)的治療手段，可能需要不同的ADC或者XDC的設(shè)計來解決。通過改進(jìn)ADC藥物的旁觀者效應(yīng)，多靶點的抗體偶聯(lián)藥物等方式，提升整體治療效果。

劉虎建議，仍在布局ADC藥物的企業(yè)應(yīng)當(dāng)選擇新穎或尚未廣泛開發(fā)的靶點。采用不同機(jī)制的藥物負(fù)載、探索ADC藥物與其他療法的聯(lián)合使用，以及用于治療非腫瘤疾病的ADC也是可以考慮的重要研發(fā)策略。

花海清提醒，面對ADC的火熱要保持理性，“歸根到底，你到底要解決什么問題，是不是還有未滿足臨床需求，你的臨床路徑是什么，注冊路徑還有沒有？”

封面圖片來源：每日經(jīng)濟(jì)新聞 劉國梅 攝