每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 梁梟    

今年28歲的達(dá)明（化名）一直有減肥的愿望。2022年6月，達(dá)明從朋友口中聽說了減肥“神藥”——司美格魯肽。

在大洋彼岸，司美格魯肽的減重效果早已人盡皆知，就連馬斯克也在推特上分享了自己借助Wegovy（司美格魯肽商品名）一個(gè)月減重9公斤的經(jīng)歷。

可以“躺瘦”、月瘦十幾斤??這款原本用于2類糖尿病患者的降糖藥，在中國以“減肥藥”的面目火了起來。對于15歲開始體重就沒下過200斤的達(dá)明來說，司美格魯肽確實(shí)很有吸引力。

2021年6月，司美格魯肽肥胖適應(yīng)癥在美國獲批

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

2024年6月25日，司美格魯肽的肥胖適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批。不過，在這之前，國內(nèi)的使用者們早已通過各種方式拿到了這款藥物（此前《每日經(jīng)濟(jì)新聞》曾刊發(fā)題為《“每周扎一針，月瘦20斤”？CDE還未放行！GLP-1類降糖藥卻已成減肥者的“地下寵兒”》的報(bào)道）。

與很多實(shí)際并不“肥胖”卻“濫用”司美格魯肽的人不同，達(dá)明的身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在30以上，屬于肥胖人群。但是，他還沒來得及為自己20多斤的減重成績慶功，甲狀腺癌就找上門來。在采訪中，一提到減肥“神藥”和它可能的副作用，自稱樂觀的達(dá)明變得非常敏感，“樂觀都是假裝的”“如果有時(shí)光機(jī)，我肯定不會用司美格魯肽，也不會用任何減肥藥”。

我的癌癥與減肥“神藥”有關(guān)嗎？

2023年8月，達(dá)明照例接受單位安排的年度體檢。接受彩超檢查時(shí)，醫(yī)生“咦”了一聲。隨后，他被告知甲狀腺長了一個(gè)“不太好”的結(jié)節(jié)，惡性可能性較大。

當(dāng)時(shí)，達(dá)明的腦子有點(diǎn)懵。家里沒有人得過甲狀腺癌，也沒有其他癌癥病史，自己當(dāng)時(shí)才27歲，怎么會中招呢？而且，自己在獲得司美格魯肽前的甲狀腺檢查中，這個(gè)結(jié)節(jié)的體積只有0.2cm×0.2cm，顯示為良性，為什么過了4個(gè)月，結(jié)節(jié)就增大到0.5cm×0.5cm，而且變成了惡性的呢？

6月25日，司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批。這距離達(dá)明做完甲狀腺切除手術(shù)已有近1年時(shí)間，但他心底仍藏著一個(gè)問題：自己確診甲狀腺腫瘤到底與使用司美格魯肽有無關(guān)系？

一方面，達(dá)明確診的甲狀腺乳頭狀癌的惡性程度比較低，良性結(jié)節(jié)發(fā)展成甲狀腺乳頭狀癌大概需要數(shù)年甚至更長時(shí)間，而從兩張?jiān)\斷單看，達(dá)明的結(jié)節(jié)從良性發(fā)展到惡性只用了4個(gè)月。

另一方面，F(xiàn)DA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）作為肥胖適應(yīng)癥的最早批準(zhǔn)者，其官網(wǎng)顯示W(wǎng)egovy的處方信息包含一個(gè)黑框警告，以告知醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者甲狀腺C細(xì)胞（髓樣細(xì)胞）腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)。去年下半年，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布評估結(jié)果，確認(rèn)GLP-1RA（胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑）與甲狀腺癌之間無因果關(guān)系后，該黑框警告仍被保留至今。

司美格魯肽常見的副作用（side effects）和黑框警告（boxed warning）

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

記者了解到，此前國內(nèi)沒有批準(zhǔn)司美格魯肽的減重適應(yīng)癥，醫(yī)生得到的相關(guān)信息非常有限，無法將其與甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)直接關(guān)聯(lián)。

對此，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任伍學(xué)焱接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪表示，自己還沒有在臨床上觀察到類似達(dá)明的案例，但在缺乏相關(guān)臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，既不能排除也不能確定達(dá)明的甲狀腺癌與使用司美格魯肽有關(guān)。“就好像他同時(shí)在喝水，同時(shí)在吃飯，不能說和吃飯或喝水有關(guān)系。”

伍學(xué)焱表示，甲狀腺結(jié)節(jié)非常常見。99%的甲狀腺結(jié)節(jié)都是良性的，在不到1%的甲狀腺結(jié)節(jié)是惡性的當(dāng)中，95%以上是乳頭狀癌，是一種惰性的癌，無論患者是否使用司美格魯肽，甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小都在變化之中。甲狀腺髓樣癌起源于甲狀腺C細(xì)胞，可能受到GLP-1類制劑的影響，在進(jìn)一步深入觀察證實(shí)之前，需要以審慎的態(tài)度對待。

副作用未明確，超適應(yīng)癥用藥仍需警惕

從時(shí)間線看，達(dá)明是在單位體檢的3個(gè)月前開始使用司美格魯肽。接下來一個(gè)多月，他按照醫(yī)生囑咐的劑量，每周注射司美格魯肽0.25ml。達(dá)明的體重減少了20多斤，效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過臨床試驗(yàn)中“12周減重6%”“68周減重17%至18%”的數(shù)據(jù)。

其實(shí)，達(dá)明用藥期間也有間斷。之所以沒像其他使用者一樣連續(xù)用藥，是因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)“躺瘦”并沒有那么舒服。達(dá)明說，因?yàn)槭ヰ囸I感，自己經(jīng)常忘記吃飯導(dǎo)致身體虛弱，而如果回歸三餐飲食，又很容易惡心嘔吐。另外，間歇性的偏頭痛也影響了自己的工作狀態(tài)。

實(shí)際上，這正是被寫進(jìn)GLP-1藥物說明書的最常見不良反應(yīng)（惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、食欲下降、消化不良等胃腸道副反應(yīng)）。除了這些，根據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者統(tǒng)計(jì)，目前司美格魯肽已被證實(shí)的副作用涉及胃癱、腸癱、腸梗阻等胃腸道疾病，營養(yǎng)不良或疲勞綜合征，未被證實(shí)的潛在關(guān)聯(lián)疾病包括胰腺炎、膽石癥和膽囊炎、腎衰竭、糖尿病視網(wǎng)膜病變并發(fā)癥、甲狀腺髓樣癌（MTC）等。

另外，5月22日發(fā)表在《Nature》子刊《國際陽痿研究雜志》上的一篇研究還顯示，服用司美格魯肽的非糖尿病男性更容易出現(xiàn)勃起功能障礙。

伍學(xué)焱對《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，業(yè)內(nèi)對藥物的認(rèn)識往往滯后于臨床實(shí)踐，目前大家對司美格魯肽的認(rèn)識不足，一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能需要時(shí)間驗(yàn)證。例如，葛蘭素史克糖尿病藥物“文迪雅”于1999年獲批上市，在上市近10年后才因會使患心臟病的可能性增加28%～39%而退市。

因此，盡管司美格魯肽的適應(yīng)證在不斷擴(kuò)展，但對于法定批準(zhǔn)適應(yīng)癥證以外的減肥人群，司美格魯肽的開方需要格外慎重。伍學(xué)焱表示，自己不提倡適應(yīng)癥外的用藥。很多病人在剛開始用的時(shí)候信誓旦旦地表示“風(fēng)險(xiǎn)自擔(dān)”，但如果患者在用藥過程中出現(xiàn)了嚴(yán)重副作用甚至猝死，并認(rèn)為疾病與用藥有關(guān)。這時(shí)無論疾病是否與用藥有關(guān)，因?yàn)獒t(yī)生開方屬于超適應(yīng)癥且不屬于“同情用藥”的范疇，醫(yī)生和醫(yī)院可能會陷入法律糾紛。

另外，醫(yī)生在開藥過程中充分告知患者藥物的副作用以及禁忌事項(xiàng)也非常重要。達(dá)明記得，醫(yī)生在開具司美格魯肽的同時(shí)還給自己開具了中藥協(xié)助減肥。但實(shí)際上，根據(jù)FDA官網(wǎng)，司美格魯肽不應(yīng)與用于減肥的草藥產(chǎn)品（herbal products）聯(lián)合使用。

圖片來源：FDA官網(wǎng)截圖

逃不過減肥反彈，有研究稱停藥后體重反彈2/3

當(dāng)前，肥胖人群數(shù)量正在變多。據(jù)世界肥胖聯(lián)合會（World Obesity Federation）3月4日發(fā)布的報(bào)告預(yù)測，如果各國政府未能采取有效的遏制或預(yù)防措施，到2035年，全球超重或肥胖問題帶來的經(jīng)濟(jì)代價(jià)將達(dá)到4.32萬億美元，相當(dāng)于全球生產(chǎn)總值的3%。

在這一背景下，司美格魯肽爆火不難理解。2023年，諾和諾德這款明星產(chǎn)品的銷售額達(dá)到1458.11億丹麥克朗（約合212.01億美元），同比增長88.78%，占總營收的62.78%。其中，Wegovy的收入為313.43億丹麥克朗，約合45.57億美元，同比增長407%。

不過，有研究顯示，在停用司美格魯肽后，使用者體重容易出現(xiàn)反彈。2022年4月，一篇發(fā)表在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》雜志上的研究表明，停止使用Wegovy、Ozempic等司美格魯肽藥物后，使用一年后減掉的三分之二體重又會長回來。

2024年2月19日，哥本哈根大學(xué)的研究人員在《柳葉刀》旗下期刊eClinicalMedicine上發(fā)表的一篇論文亦顯示，GLP-1類減肥藥物使用者停藥后的一年內(nèi)，之前減掉的體重通常會恢復(fù)超過三分之二，但在使用GLP-1類減肥藥物治療期間進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的人，在停藥后沒有發(fā)生同樣的體重反彈傾向。

這些研究表明，雖然司美格魯肽在減重方面具有顯著效果，但體重管理仍需要綜合考慮藥物治療以外的因素。

目前，達(dá)明的體重已經(jīng)反彈回200斤。術(shù)后休養(yǎng)半年后，他決定回歸到“少吃多動(dòng)”的減肥策略，也承認(rèn)了自己之前多次減肥失敗的主要原因是沒有認(rèn)識到肥胖對健康的危害、不夠自律，而這可能是還有很多人選擇通過司美格魯肽減肥的原因。

“我現(xiàn)在的生活沒什么變化，有時(shí)候會忘記自己是得過癌癥的人。但如果家人想用司美格魯肽，我肯定不會贊同。”達(dá)明告訴記者，如果有時(shí)光機(jī)，自己肯定不會用司美格魯肽，也不會用任何減肥藥。

無法增肌也不快樂，減肥太快當(dāng)心這些后果

今年3月，Wegovy的新適應(yīng)癥再被FDA批準(zhǔn)，可用于降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，非酒精性脂肪肝炎（NASH）、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ　⑴两鹕?、多囊卵巢綜合征（PCOS）等更多適應(yīng)癥還在臨床試驗(yàn)觀察中。

對此，伍學(xué)焱并不感到意外。他告訴記者，現(xiàn)代人的很多疾病都是與肥胖相關(guān)，這些適應(yīng)癥證大部分與肥胖相關(guān)。例如非酒精性脂肪肝的病人，肝臟和肥鵝肝一樣因脂肪而變大，肥胖是由脂肪在皮下和內(nèi)臟堆積形成，肥胖人群的脂肪在全身所有器官中都有堆積，當(dāng)然也包括脂肪處理的中央工廠——肝臟。

伍學(xué)焱認(rèn)為，除了會導(dǎo)致“切胃”等外科手術(shù)量減少，司美格魯肽在減肥方面的應(yīng)用可能會影響多個(gè)行業(yè)，比如引發(fā)人們飲食和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的改變，家用呼吸機(jī)（肥胖人群更容易發(fā)生睡眠呼吸暫停）的銷量也可能下滑。

那么，司美格魯肽能徹底消除人們的肥胖焦慮嗎？

“成績好是我們想追求的結(jié)果，但幫孩子寫作業(yè)和輔導(dǎo)孩子做作業(yè)，孩子的收獲肯定是不同的。”伍學(xué)焱打了個(gè)形象的比喻，用減肥藥減肥好比替孩子寫作業(yè)，但運(yùn)動(dòng)減肥就好比輔導(dǎo)孩子做作業(yè)，在運(yùn)動(dòng)過程中，肥肉轉(zhuǎn)換為肌肉，體重不一定很快下降，但可以加快血液循環(huán)、增強(qiáng)心肺功能，刺激人體內(nèi)部產(chǎn)生生長激素和內(nèi)啡肽，從而愉悅心情、增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。

相反，減肥藥減肥不僅不會“增肌”，還會導(dǎo)致使用者肌肉容積下降、皮膚松弛，甚至導(dǎo)致皮膚暗沉。

“現(xiàn)在很多人都在減重，但其實(shí)中國人在分別時(shí)常說‘保重’。”伍學(xué)焱提醒道，減肥太快對身體是不利的，人體脂肪像洞庭湖一樣，起到“緩沖長江水位”的作用。例如，脂多糖是革蘭氏陰性菌死亡之后的細(xì)菌產(chǎn)生的一種毒素，它就能夠通過腸道進(jìn)入人體血液，一般情況下脂肪會捕捉并稀釋它。但如果一個(gè)人減肥過快（月減掉四五斤以上），那么脂肪中儲備的有害物質(zhì)就會釋放出來，超越人體處理上限，就會對心臟、肝臟、腎臟甚至其他器官產(chǎn)生意想不到的傷害。

“肥胖人群（肥胖）的一個(gè)重要原因就是吃得太多、吃得太好，能量過剩。比起推廣減肥藥，更應(yīng)該提醒公眾，放松心情同時(shí)管住嘴、邁動(dòng)腿。”伍學(xué)焱說。

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