每經(jīng)記者 林姿辰    每經(jīng)編輯 楊夏    

全球各大藥企在阿爾茨海默?。ˋD）新藥研發(fā)領(lǐng)域折戟早已成為“常態(tài)”，美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，全球累計(jì)在AD上的研發(fā)投入超過(guò)6000億美元，失敗的臨床藥物超過(guò)300種，失敗率高達(dá)99.6%。

這種情況下，當(dāng)通化金馬（SZ000766，股價(jià)15.31元，市值148億元）去年宣布琥珀八氫氨吖啶片（可用于治療輕中度阿爾茨海默?。┩瓿扇谂R床試驗(yàn)時(shí)，公司股價(jià)一飛沖天，在A股市場(chǎng)博得不少關(guān)注。但今年6月中旬，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者前往通化金馬年度股東大會(huì)，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)只有幾名個(gè)人股東參會(huì)。

7月3日，《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者向通化金馬方面發(fā)送采訪郵件；6天后，公司方面回復(fù)稱相關(guān)人員目前都很忙，過(guò)一段時(shí)間將安排人員接受采訪，但截至發(fā)稿記者未獲進(jìn)一步聯(lián)系。

北京老年醫(yī)院精神心理二科是該醫(yī)院的特殊科室，主要接收阿爾茨海默病性癡呆病（俗稱老年癡呆?。┤恕D為護(hù)士王嬙和患者擊掌慶祝。 視覺(jué)中國(guó)圖

門(mén)可羅雀的股東大會(huì)

2023年12月12日儼然成為通化金馬熱度的分界線。在此之前，公司股價(jià)在短短3個(gè)多月內(nèi)漲超260%，是名副其實(shí)的“妖股”。2023年12月12日，公司股價(jià)跌停，其后雖有反復(fù)，但整體進(jìn)入漫長(zhǎng)的下跌通道。

這家上市于1997年的藥企被貼上“妖股”標(biāo)簽，與阿爾茨海默病有關(guān)。在資本市場(chǎng)中，AD是醫(yī)藥股“一點(diǎn)就燃”的概念，而引爆通化金馬的是琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)度。

據(jù)公司介紹，琥珀八氫氨吖啶片是具備完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子化學(xué)I。I類(lèi)國(guó)家級(jí)新藥，目前已獲得日本、歐盟專利，是國(guó)家“十三五”重大新藥創(chuàng)制項(xiàng)目。這種口服固體制劑主要用于治療輕中度阿爾茨海默病，是一種新的乙酰膽堿酯酶抑制劑，具有雙重膽堿酯酶抑制功能，可以同時(shí)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。

2023年8月24日，通化金馬在官方微信公眾號(hào)宣布琥珀八氫氨吖啶片的盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)如期舉行。受相關(guān)消息提振，當(dāng)年8月30日至9月18日，公司股價(jià)從6.17元漲至13.52元，區(qū)間漲幅達(dá)119.12%。9月20日，公司股價(jià)出現(xiàn)“一字跌停”，但隨著公司公告稱，琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，公司股價(jià)在9月21日又迎來(lái)漲停，上漲趨勢(shì)一直延續(xù)到當(dāng)年12月。

目前，通化金馬市值仍有約150億元，但前十大股東持股占比從去年6月底的51.54%下降到今年一季度末的38.83%。其中，原第二大股東上海木愷貿(mào)易有限公司在去年第四季度減持3000萬(wàn)股，截至今年一季度末，以1.84%的持股比例位列第七大股東。

重要股東高位減持的同時(shí)，通化金馬也并未受到太多專業(yè)機(jī)構(gòu)關(guān)注。在可查詢的定期公告中，機(jī)構(gòu)投資者只持有少量通化金馬股份。比如，2023年年報(bào)顯示，9家基金公司合計(jì)持有通化金馬不足1%的股份。

另外，券商研報(bào)也鮮少覆蓋通化金馬。Wind顯示，通化金馬上一份覆蓋研報(bào)的發(fā)布時(shí)間還停留在2018年，近5年沒(méi)有機(jī)構(gòu)覆蓋。

更加令人不解的是，公司披露重磅產(chǎn)品進(jìn)展后的首場(chǎng)年度股東大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)也非常冷清。在今年6月的2023年度股東大會(huì)上，通化金馬董事長(zhǎng)線上參會(huì)，到場(chǎng)的外部股東只有兩三名，沒(méi)有機(jī)構(gòu)投資者參與。公司在走完常規(guī)流程后，股東大會(huì)便結(jié)束了。

丁先生是通化金馬股東大會(huì)首位到會(huì)的外部股東。他告訴記者，其從2023年8月開(kāi)始關(guān)注通化金馬，之后不斷加倉(cāng)，看重的就是琥珀八氫氨吖啶片這款藥。

但通化金馬股東大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)的“冷清”，多少讓丁先生感到意外，他覺(jué)得琥珀八氫氨吖啶片是一款阿爾茨海默病領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性藥物，無(wú)論是療效還是技術(shù)都處于全球領(lǐng)先水平，如果能順利注冊(cè)并推向市場(chǎng)，前景非常廣闊。

“體外試驗(yàn)表明，琥珀八氫氨吖啶片對(duì)乙、丁兩種膽堿酯酶的抑制能力分別是常規(guī)一線用藥的數(shù)倍，故有更好的臨床治療效果，同時(shí)Ⅰ期、Ⅱ期臨床也驗(yàn)證了其臨床效果；并且，琥珀八氫氨吖啶片的安全性相對(duì)更可靠、更安全。”丁先生認(rèn)為，這是一個(gè)稀缺標(biāo)的，因?yàn)榘柎暮Ｄ∧壳斑€沒(méi)有有效的治療藥物。

通過(guò)與公司高管的線下交流，丁先生對(duì)琥珀八氫氨吖啶片抱有信心，他認(rèn)為“藥物上市后的年純利潤(rùn)預(yù)計(jì)在十億元級(jí)別以上”，但他最大的顧慮還是公司能否順利地完成藥物注冊(cè)并將其推向市場(chǎng)。

“短期內(nèi)我可能不會(huì)再購(gòu)入股票了。”丁先生說(shuō)。

研發(fā)進(jìn)度更多發(fā)在公眾號(hào)

創(chuàng)新藥領(lǐng)域素來(lái)以成敗論英雄，但醫(yī)藥研發(fā)九死一生，跨國(guó)公司因?yàn)樗幬锱R床不達(dá)預(yù)期而終止臨床試驗(yàn)是常有的事。從通化金馬現(xiàn)有的產(chǎn)品管線來(lái)看，琥珀八氫氨吖啶片是公司最重視的產(chǎn)品，也是目前百億元市值的核心溢價(jià)部分。

丁先生對(duì)琥珀八氫氨吖啶片的前述認(rèn)知，主要來(lái)自公開(kāi)信息。根據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者在通化金馬公眾號(hào)上梳理，通化金馬圍繞琥珀八氫氨吖啶片的信息披露動(dòng)作非常頻繁。

2023年8月20日，通化金馬在公眾號(hào)發(fā)布關(guān)于舉行琥珀八氫氨吖啶片盲態(tài)數(shù)據(jù)審核會(huì)的問(wèn)診，但直到8月31日才發(fā)布公告，晚了10天；9月19日公眾號(hào)發(fā)布揭盲發(fā)布會(huì)的文章，上市公司9月21日發(fā)布。而公眾號(hào)后續(xù)發(fā)布的一系列進(jìn)展，卻沒(méi)有出現(xiàn)在上市公司的公告中。

但這些未出現(xiàn)在上市公司公告中的信息，卻牽動(dòng)著通化金馬的股價(jià)。2023年9月1日、13日、15日，通化金馬連發(fā)股票交易異動(dòng)公告。11月20日，通化金馬舉行琥珀八氫氨吖啶片注冊(cè)工作推進(jìn)會(huì)，11月27日、12月6日發(fā)布股票交易異動(dòng)公告。

記者從與公司有過(guò)交流的投資者處了解到，公司認(rèn)為公告有披露的標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)不到公告要求不能發(fā)布，這些內(nèi)容屬于工作動(dòng)態(tài)，沒(méi)有涉及重大事項(xiàng)，在公眾號(hào)發(fā)布是正常的。

但這與行業(yè)慣例有些出入，由于Ⅲ期臨床試驗(yàn)對(duì)于一款創(chuàng)新藥的上市至關(guān)重要，公開(kāi)詳細(xì)的臨床試驗(yàn)信息是上市公司更常見(jiàn)的做法，內(nèi)容一般覆蓋試驗(yàn)設(shè)計(jì)、受試者信息、主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)、安全性數(shù)據(jù)、療效數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果等。

相比之下，通化金馬于2023年9月20日披露的藥物Ⅲ期臨床試驗(yàn)揭盲結(jié)果非常簡(jiǎn)單。公司表示，琥珀八氫氨吖啶片治療輕中度阿爾茨海默病的26周雙盲、雙模擬、隨機(jī)、安慰劑/陽(yáng)性藥平行對(duì)照暨延至54周單臂、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究于2017年1月，以上海精神衛(wèi)生中心為組長(zhǎng)單位，在全國(guó)34家臨床試驗(yàn)中心開(kāi)展相應(yīng)的臨床試驗(yàn)研究。

琥珀八氫氨吖啶片Ⅲ期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要臨床試驗(yàn)終點(diǎn)，試驗(yàn)呈陽(yáng)性結(jié)果，認(rèn)為試驗(yàn)藥物對(duì)ADAS-cog（阿爾茨海默病評(píng)估量表-認(rèn)知量表）的改善具有明顯的臨床意義；在安全性上，試驗(yàn)藥物的不良事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率均低于兩個(gè)對(duì)照組。與安慰劑組比較，結(jié)果具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001。

值得一提的是，三期臨床揭盲結(jié)果的更多數(shù)據(jù)，公司是在公眾號(hào)上披露的。在“通化金馬藥業(yè)”微信公眾號(hào)2023年12月14日發(fā)布的消息中，公司披露了藥物有效性和安全性的更詳細(xì)數(shù)據(jù)。值得注意的是，此次公司披露了吖啶片組、安慰劑組、陽(yáng)性藥組間的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P值，仍未公布受試者人數(shù)、性別等信息，陽(yáng)性藥組的患者使用的哪款藥物目前仍未可知。

專家：披露結(jié)果表述含糊

阿爾茨海默病的競(jìng)爭(zhēng)市場(chǎng)非常激烈，被稱為醫(yī)藥界的“天坑”。也正因?yàn)檠邪l(fā)難度大，每個(gè)藥物的進(jìn)展都會(huì)引起業(yè)內(nèi)廣泛討論。

6月21日，中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)阿爾茨海默病分會(huì)（ADC）常務(wù)副主任委員兼秘書(shū)長(zhǎng)、北京大學(xué)第一醫(yī)院主任醫(yī)師孫永安接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪。他表示，通化金馬在其公眾號(hào)披露的試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，針對(duì)“主要療效指標(biāo)ADAS-cog”的表述有些“含糊”。從其所披露的數(shù)據(jù)看，僅表示“三組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義”，并沒(méi)有明說(shuō)吖啶片組與安慰劑組、吖啶片組與陽(yáng)性藥組之間是否有差距，誰(shuí)優(yōu)誰(shuí)劣。

而在次要療效指標(biāo)CIBICplus（臨床印象變化量表）和ADCS-ADL（日常生活活動(dòng)量表）中，數(shù)據(jù)顯示琥珀八氫氨吖啶片對(duì)于阿爾茨海默病癥狀的緩解效果優(yōu)于安慰劑組，同樣未對(duì)吖啶片組和陽(yáng)性藥組作比較。

“這些資料不是太全。”孫永安表示，按理說(shuō)企業(yè)應(yīng)該提供實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組間的比較數(shù)據(jù)，并在臨床試驗(yàn)入組時(shí)披露各組使用藥物的情況，否則臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)很容易被質(zhì)疑。

根據(jù)公開(kāi)信息，截至2023年12月13日，關(guān)于琥珀八氫氨吖啶片的統(tǒng)計(jì)報(bào)告、臨床研究總結(jié)報(bào)告已正式完成定稿。7月24日，通化金馬發(fā)布公告稱，近日，公司查詢到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局簽發(fā)的琥珀八氫氨吖啶上市申請(qǐng)登記的《受理通知書(shū)》。不過(guò)，有分析稱，考慮到速度最快的“綠色通道”預(yù)計(jì)審批時(shí)間為6個(gè)月到1年，琥珀八氫氨吖啶片很難在2024年獲批上市。

通化金馬被質(zhì)疑的另一個(gè)原因，在于其在研藥物并非真正的原始創(chuàng)新。

孫永安表示，在阿爾茨海默病領(lǐng)域，膽堿酯酶抑制劑是一種經(jīng)典藥物。例如，日本衛(wèi)材公司的多奈哌齊于1996年獲美國(guó)FDA的特許批準(zhǔn)用于臨床，諾華公司的卡巴拉汀則于1997年在瑞士上市。因此，與卡巴拉汀作用機(jī)理相同的琥珀八氫氨吖啶片，其療效不可能是顛覆性的，并非業(yè)內(nèi)常說(shuō)的“first in class”（首創(chuàng)藥物），而更像是me-better（在仿制中創(chuàng)新的藥物）。

而且，膽堿酯酶抑制劑本身“治標(biāo)不治本”。孫永安舉了一個(gè)很形象的比喻，肺部感染是細(xì)菌感染引起的炎癥，用抗生素把細(xì)菌給殺死是肺部感染的根本治療方式，幫助咳痰、降溫的藥物主要是改善肺部感染癥狀，同樣道理，膽堿酯酶抑制劑只是改善認(rèn)知癥狀，對(duì)疾病本身的進(jìn)展并沒(méi)有太大幫助，在阿爾茨海默病的治療中，膽堿酯酶抑制劑發(fā)揮的作用就像降溫藥一樣。

封面圖片來(lái)源：視覺(jué)中國(guó)