每經記者 金喆    每經編輯 蒲付強 易啟江    

中國創(chuàng)新藥，本月在美國引發(fā)轟動全球的一幕：2024年9月9日，在美國召開的全球肺癌大會（WCLC）上，全球3000多名肺癌頂級專家與會，一款中國研發(fā)的治腫瘤新藥依沃西注射液（AK112），會上獲得潮水般的熱烈掌聲。

依沃西的“頭對頭”三期臨床實驗效果，擊敗當下全球“藥王”——美國K藥（默沙東的帕博利珠單抗）。K藥2023年全球銷售額高達250億美元，其在免疫治療領域有神一般的地位，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了約40個適應癥上市，幾乎只要涉及免疫治療，標準療法就有K藥。

這是一起顛覆性事件。

中國人連買感冒藥都挑進口，怎么可能開發(fā)得出比全球“藥王”還好的腫瘤藥？結果中國不僅做到了，三期臨床實驗效果顯示，依沃西療效比K藥翻倍：中位無進展生存期（mPFS，50%的患者腫瘤沒有長大、轉移等的生存時間）約為K藥的2倍。

但就是這樣一件舉世矚目的大事，依沃西原研廠商康方生物（09926 HK）卻沒有接住這潑天富貴，反而是為其海外合作方Summit Therapeutics Inc.(SMMT 納斯達克）創(chuàng)造了暴富神話：只有依沃西海外核心市場權益的SMMT，4個月內股價上漲12倍，市值達231億美元（約1800億港元）；而締造依沃西的港股康方生物，目前市值僅620億港元。

有網友感嘆，要么港股投資者是“瞎子”，要么美股投資者是“瘋子”，半個金蛋的價值竟然比會下金蛋的母雞加上另外半個金蛋更值錢？資本市場錯得這么離譜！

既然依沃西如此被看好，兩年前50億美元授權SMMT是否賤賣？如果選擇其他商業(yè)化路徑，依沃西會否有不同的劇本？康方和依沃西的下一步將去向何方？

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患者生存時間PK：

依沃西約為K藥的2倍

“頭對頭”K藥，是證明藥效的金標準。在這群雄逐鹿的時代，擊敗K藥，是腫瘤企業(yè)和科學家的夢想，近年來不少與K藥“頭對頭”的研究都是聯合用藥為主，而依沃西是“單兵作戰(zhàn)”。

然而，藥王地位豈是輕易可撼動？在依沃西之前，全球從未有過任何一項與K藥療法“頭對頭”的大三期研究取得陽性結果，更多的研究，則隨時間漸漸沒了下文。

在美國本月9日召開的全球肺癌大會主席論壇環(huán)節(jié)，著名腫瘤專家、同濟大學附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存教授披露了國產新藥依沃西“頭對頭”K藥的結論數據。

PFS（無惡化生存期或無進展生存期，Progression Free Survival的縮寫），是用來衡量一種新藥對腫瘤的抑制時間有多長，如患者腫瘤沒有增長、轉移或未發(fā)現新病灶等進展的生存時間。PFS數值越大，說明療效越好，患者生存時間也越長。

“頭對頭”研究數據顯示，依沃西的mPFS（中位無進展生存期）為 11.14個月，比K藥的 5.82個月接近翻倍。依沃西這一單藥治療的mPFS數值，就超越了眾多Pd-1聯合化療的mPFS，因而被認為“遠超預期”。

依沃西“頭對頭”K藥，療效接近翻倍地贏，在全球新藥開發(fā)中具有顛覆性意義，這也是在全球肺癌大會上獲得如雷掌聲的原因。而與會專家能給出熱烈掌聲，表明依沃西并非簡單贏在面上給出的數據，因為這些專家都是行業(yè)頂流，是真正內行，他們對數據背后的個中邏輯具有較高的認知水平——在沒有受到任何后線治療的前提下，依沃西的療效顯著優(yōu)于K藥，那么依沃西就有可能替代K藥，成為免疫治療領域新的基石藥物。

買下依沃西海外核心市場權益的SMMT股價持續(xù)暴漲，也從另一個維度對這款中國創(chuàng)新藥給出了“掌聲”。

不過，從嚴格意義來講，依沃西挑戰(zhàn)K藥，或者說迭代PD-1（免疫抑制分子）的征程，只是取得了階段性勝利，畢竟K藥全球數十個適應癥和數十個國家獲批，才奠定了藥王的地位。而依沃西的4個挑戰(zhàn)PD-1藥的三期臨床數據，也繼續(xù)詮釋著康方生物對這款藥物的強大自信。

國際肺癌研究學會杰出科學獎吳一龍教授評價道，HARMONi-2（上述依沃西 vs K藥的一線治療研究名稱）“雷聲大雨點也大”，確實是驚艷的結果。不管是鱗癌還是腺癌，減緩疾病進展的優(yōu)勢都非常明顯。當然，總體治療相關的毒性也翻了一倍，好在導致治療中斷或死亡的病例幾乎沒有。對于免疫治療而言，OS（總生存期）還是非常重要的點，仍然需要等待這一結果的出現?？偠灾牢治鹘K于邁出關鍵的一步，期待更長的隨訪結果出現。

無論如何，依沃西在第一役中戰(zhàn)勝K藥已是不爭的事實。

 圖為HarmoNi-2研究數據

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是“瞎” ，還是“瘋”？

但依沃西這樣顛覆性的意義，卻沒有體現在康方生物的股價上。今年以來，康方生物股價僅有54%的漲幅。大洋彼岸的SMMT卻早已殺紅了眼，成為今年美股的最大黑馬，全年累計漲幅1123.37%。

數據來源：Wind

“我總不服氣，中國就不能成長出偉大藥企嗎？”深圳森瑞投資管理有限公司董事長林存在康方生物大跌時忍不住炮轟：說到底，是一種不自信，不信中國的藥企在成長在進步，更不信中國的環(huán)境可以滋生優(yōu)秀的創(chuàng)新藥企業(yè)。哪怕中國藥監(jiān)剛剛加速提早批了AK112依沃西上市，不信就不信。至于是不是能在美國打敗k藥，并走向世界，那能信嗎?

康方生物在2022年把美國、日本、歐洲等核心市場的海外權益授權給SMMT（Summit公司）。

SMMT與康方生物的市值差距越來越大，也給市場留下一道命題——康方生物除了依沃西，還有一大批有潛力的在研項目，還有已經上市的其他兩款創(chuàng)新藥，依沃西擊敗K藥是潑天富貴，為什么只有海外核心市場權益的SMMT接住了，原研藥廠商康方生物反而成了對岸的旁觀者？港股投資人為何對康方生物沒有信心？

每經記者采訪的多位創(chuàng)新藥行業(yè)資深人士都表示——

首先，港股市場太差了，已連續(xù)跌了約四年。稍微拉拉港股18A生物醫(yī)藥公司的K線看看，股價都跌了70%~80%，已不是腰斬，而是斬到了腳踝上。

“因為中國的投資人在創(chuàng)新藥領域踩了太多坑，”深圳唯德投資管理有限公司醫(yī)藥研究員常先通告訴《每日經濟新聞》記者，所謂“一朝被蛇咬，十年怕井繩”，即便是面對這樣史詩級的利好，也不敢有太樂觀的行為。

第二，同樣的藥，海外定價，通常是國內的十幾倍甚至幾十倍，只有那些能出海的藥，才是投資首選。比如我國第一個十億美元的“重磅炸彈”澤布替尼，70%以上的銷售額來自北美市場。同樣的邏輯在依沃西身上也是如此。

林存幾個月前就與朋友討論過怎么去推算SMMT的價值。默沙東的市值是1110億美元，K藥大約貢獻500億美元，但K藥經營這么多年，有40個適應癥。依沃西這次針對的是K藥最大的適應癥肺癌，雖然后面還有一些適應癥會陸續(xù)打通，但這個過程還很長，起碼得四到五年時間。所以他認為SMMT有希望挑戰(zhàn)300億美元的市值，但大概率也就這樣了。

至于康方為何漲幅遠遠落后于SMMT，林存說，依沃西在國內上市，價格可能只有海外的十分之一，甚至二十分之一，所以跟海外上市的預期不一樣，這是最主要的原因。但不管怎樣，康方真的叫作石破天驚的中國創(chuàng)新藥，未來甚至有可能成為中國創(chuàng)新藥一哥。

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依沃西被少賣了1000億元？

當然，今天依沃西有這樣的成績，也讓一些人反問，當時最高50億美元賣給Summit，康方生物是不是被對方坑了？如果選擇MNC（跨國大藥企、國際巨頭），依沃西的商業(yè)化會否有不同的劇本？

創(chuàng)新藥領域的資深專家向記者表示——

首先，我們了解下康方選中Summit的原因。

實際上，兩年前的SMMT在美股是家不起眼的公司，2020年，羅伯特·杜根收購因開發(fā)抗感染新藥失敗而瀕臨倒閉的Summit，市值10億美元出頭，最出名的就是創(chuàng)始人了。

康方宣布雙方合作時，雖然股價因交易金額創(chuàng)紀錄有所上漲，但質疑聲也是撲面而來，懷疑這家賬上只有1.2億美元的公司，怎么可能有能力在海外開三期臨床，更別說把產品推向上市。

今年5月24日，市場傳聞臨床數據不及預期，康方生物還大跌45％。彼時，每日經濟新聞最早采訪到公司，康方生物董事長獨家回應，這是市場誤讀，澄清了傳聞。

“康方就是找了個‘接盤俠’，高管可能想套現走人”“依沃西少賣了1000億元人民幣”等質疑聲不斷。

常先通也有過這樣的猜測，這在國內創(chuàng)新藥里不是沒有先例。但當他了解到Summit的背景后，就放心了。

Summit公司的CEO和最大股東羅伯特·杜根是華爾街知名投資人，曾將快要被放棄的第一代TKI藥物伊布替尼運作成重磅炸彈級新藥。2021年伊布替尼全球銷售約100億美金。

康方生物董事長、總裁兼首席執(zhí)行官夏瑜第一次見到羅伯特·杜根的時候，就覺得他們的團隊很靠譜。經過一番對依沃西臨床研究成果的外部信息收集和分析后，Summit團隊認為依沃西正有可能是他們苦苦追求的目標。

有知情人透露，Summit打動夏瑜的關鍵點是：Summit的目標就是讓依沃西快速成功獲批上市，這與康方生物的目標完全一致。

當然，我們不妨暢想，如果依沃西與藥企國際巨頭合作，又可能是怎樣一番景象？

了解跨國大藥企藥物研發(fā)的人士對記者表示，為了平衡新藥開發(fā)風險，國際巨頭不可能將全部資源砸在任何單一產品管線上，被引進的能獲得“常規(guī)待遇”已屬不易，開發(fā)進度自然不太可能出現“超常規(guī)”的情形；另一方面，新藥開發(fā)中的諸多不確定性，都很有可能導致被引進的藥物在中途遭遇“夭折”，比如可能因某個研究初步數據表現不夠出色而被放棄，可能因為內部高管變化而對前任高管的引進行為不認可。

夏瑜并不在意合作方是否有國際巨頭光環(huán)，更何況康方不是沒有吃過虧。2015年，康方授權給默沙東的CTLA-4單抗，這款藥物至今有多個三期臨床還在進行中。這與夏瑜追求的“最快速度海外上市”的目標顯然相距甚遠。

至少從結果來看，2023年3月份合同生效后，4個月不到，Summit就啟動了依沃西2項國際多中心研究。其中一項為依沃西聯合化療對比K藥聯合化療一線治療轉移性鱗狀NSCLC的國際多中心三期臨床研究（HARMONi-3 研究）。

至于最高50億美元的交易額，這在當時已經是創(chuàng)紀錄的金額了。當時依沃西對外披露的只有臨床二期數據，今天我們看到的結果都是遠超預期，不知當時的羅伯特·杜根有沒有預料到這樣的佳績，但素來保守的康方團隊覺得，依沃西是遠超預期的。

林存也對記者說，雖然從目前的結果來看，Summit比依沃西的“親老子”貴了3倍，但不能說康方是賤賣了依沃西。

一是那個時候買依沃西就像賭石一樣，畢竟Summit看到的臨床進展還沒到最后出數據的時候；二是康方當時也需要非常多的資金去開展臨床，獲得一定的資金是非常穩(wěn)妥的做法；更重要的一點，就是康方如果憑一己之力根本進不了美國市場，那就是九死一生。

而在林存看來，康方除了拿到當時需要的5億美元首付款，還有50億美元的里程碑款。再加上每年的銷售分成和Summit的10%股權，總體算下來即使虧也虧不到哪里去。

第二，我們再來看看合作時國內創(chuàng)新藥的環(huán)境。

2021年下半年開始，創(chuàng)新藥融資困難，到2022年的時候，很多中小的Biotech（生物科技公司）已經看不到希望了，港股18A中都有賣廠的、賣研發(fā)管線的、裁員的。有人評價康方與Summit的合作給中國創(chuàng)新藥的寒冬注入了雞血。

康方也有自己的壓力——作為被看好的Biotech，康方是最晚有造血能力的一家，雖然在研發(fā)投入上特別節(jié)約，但遲遲沒有融資，資金壓力可想而知。常先通覺得，Summit當時首付款的5億美元是“及時雨”，為后來的研發(fā)進度加快起到了關鍵作用。也是有了研發(fā)上的起速，康方在國內順利拿下第二個雙抗，也開展了一系列“頭對頭”的研究。

“現在來討論有沒有賤賣是沒有意義的，只能說康方在當時找到了最合適的合作伙伴。”常先通說，再好的創(chuàng)新藥也要推向上市，回頭來看，兩年前的這次合作，確實可以說是康方生物提速的基礎。而且從合作條款來看，康方可以獲得15%的海外收入，這也是非?？捎^了。如果是靠中國企業(yè)自己出海商業(yè)化，不一定能有15%的凈利潤。

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下一站，傍身國際巨頭？

現在的依沃西，就需要有能把它變成“重磅炸彈”的MNC，就像多年前羅伯特·杜根找到強生公司一樣。依沃西需要更快在海外上市，也需要更全面地“頭對頭”K藥，來證明自己完全可以取代PD-1，成為免疫治療的王者。但SMMT不具備這樣的能力，所以，留給它的出路只有一條，就是被MNC收購。

對于不差錢的MNC來說，誰拿下SMMT，誰就會在未來的競爭中領先。至于誰是金主，有人猜是在修美樂和伊布替尼身上深有體會的艾伯維，也有人猜是羅氏、輝瑞、諾華、阿斯利康，還有人覺得默沙東的可能性最大。MNC不差錢，也需要“重磅炸彈”來應對產品專利到期的業(yè)績波動。兩者一拍即合，市場快速爭搶本就不多的流通盤籌碼。

此外，康方生物也有可能成為MNC的目標。Biotech蛻變成為MNC的過程中，必須做到創(chuàng)新blockbuster（“重磅炸彈”藥物）、與MNC合作、資本加持。如果依沃西是第一點，那么后兩者就需要康方生物與MNC深度捆綁。

有市場人士分析，MNC在收購SMMT的同時，也可能會入股康方生物，并且會和康方有BD合作（Business Development的縮寫，商務拓展合作）。如果康方不配合，未來依沃西其他適應癥的臨床試驗，以及依沃西和其他藥物的聯用臨床試驗都會受影響。

常先通也表示，康方生物目前的股東架構是不合理的，確實需要引入外部資本。

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給中國創(chuàng)新藥企的啟示：

借美國企業(yè)出海？

與百濟神州的策略不同，康方生物經此一戰(zhàn)在全球市場一炮而紅。創(chuàng)新藥領域的資深專家告訴每經記者，它的商業(yè)路徑，也是值得中國所有Biotech（生物科技公司）學習和模仿。

首先，在產品上挑戰(zhàn)最嚴苛的臨床開發(fā)標準。

中國目前有兩個產品“頭對頭”研究成功，除了依沃西，另一個就是百濟神州的澤布替尼。這一挑戰(zhàn)成功，對百濟神州最核心的意義是藥品銷售收入爆發(fā)式增長。2023年，澤布替尼全年銷售額突破13億美元，同比增長129%，成為迄今中國最成功的創(chuàng)新藥，中國生物制藥產業(yè)終于誕生了首個“十億美元”分子。

第二，海外的商業(yè)化道路。

以目前中國創(chuàng)新藥公司的國際市場拓展水平，很多都是死路一條。換句話說，中國的產品賣到全球只能靠出海合作。

有數據可以佐證。據醫(yī)藥魔方統(tǒng)計，2023年全球藥品銷售額排在前100名的，入圍門檻是16.79億美元，最高銷售額可達到250.11億美元，其背后生產企業(yè)均為MNC，沒有一家中國企業(yè)上榜。

現在中國的創(chuàng)新藥公司有兩條路，一是“不出海、就出局”，二是必須在“頭對頭”研究中勝出，證明自己療效更好。只有這樣，好的產品才有可能賣出去，才有MNC來合作。

第三，就是如何選擇好的合作伙伴。

這兩年中國創(chuàng)新藥產品授權交易接連創(chuàng)下“天價”，合作方也都是MNC。但回到前面討論的問題，MNC能否集中精力幫你推進研發(fā)？康方與Summit的合作被業(yè)內人士認為是明智之舉，你可以看到，Summit確實在履行把產品“快速上市”的目標承諾。

在部分業(yè)內人士看來，直接把有價值的管線授權美國本土企業(yè)做孵化，做出臨床價值后再找MNC合作或融資、上市，已經成為一個更通順的路徑。就像Summit的羅伯特·杜根這樣的CEO，有過多次成功創(chuàng)業(yè)經驗、融資能力非常強，而且非常專業(yè)。

記者|金喆

編輯|蒲付強 易啟江

視覺|鄒利

排版|易啟江

封面圖片來源：每經制圖