每經(jīng)記者 許立波    每經(jīng)編輯 張海妮    

近年來，CAR-T細胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用取得了巨大成功，已成為抗擊多種惡性腫瘤的強大武器，僅在國內(nèi)就有多達六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市。而在腫瘤之外，越來越多的研究表明，CAR-T細胞療法在自身免疫性疾病領(lǐng)域也顯示出潛力。

今年3月，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（以下簡稱浙大兒院）開展國內(nèi)首例應(yīng)用自體CD19靶向CAR-T細胞治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的臨床試驗，截至目前已完成20例，包括16例女孩和4例男孩，年齡從最小的6歲8個月至最大19歲，病程最短4月、最長11年。

“我們已經(jīng)為20名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者開展CAR-T治療，全部患兒的癥狀都得到改善，停用了激素及所有免疫抑制劑。這是目前為止全球最大隊列相關(guān)研究，也讓我們對CAR-T細胞治療其他自身免疫病懷有信心。”在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪時，浙大兒院副院長、腎臟泌尿中心主任毛建華還透露，目前團隊正積極探索通用型CAR-T，該療法從健康供者體內(nèi)采集T細胞，不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細胞數(shù)量不足難以擴增的問題，還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時間，使更多患者受益。

圖片來源：每經(jīng)記者 蘭素英 攝（資料圖） 

紅斑狼瘡轉(zhuǎn)為可控性疾病

西南證券研報顯示，系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以全身多系統(tǒng)多臟器受累、反復(fù)的復(fù)發(fā)與緩解、體內(nèi)存在大量自身抗體為主要臨床特點，如不及時治療，會造成受累臟器的不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。

根據(jù)《中國狼瘡性腎炎診斷和治療指南》，我國系統(tǒng)性紅斑狼瘡人群發(fā)病率為30.13/10萬人至70.41/10萬人，對應(yīng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者達42.2萬人至98.6萬人。從發(fā)病人群的特點來看，由于系統(tǒng)性紅斑狼瘡與雌激素關(guān)系密切，在患者中，育齡期女性的患病率比同齡男性高9~15倍。

“盡管目前針對成人的發(fā)病率較高，但兒童也并非罕見，且病情通常更加嚴(yán)重。”毛建華對記者介紹，兒童SLE的患病率大致為萬分之三十至六十，雖然與成人接近，但由于發(fā)病年齡較小，長期預(yù)后更加不樂觀。

現(xiàn)有治療手段上的局限性也是導(dǎo)致兒童SLE患者預(yù)后較差的一大重要因素。弗若斯特沙利文大中華區(qū)生命科學(xué)事業(yè)部咨詢經(jīng)理趙一迪在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者專訪時指出，紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的常規(guī)治療方法包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和單克隆抗體，“盡管糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑被廣泛使用，但它們存在顯著的缺陷。它們的廣泛免疫抑制作用會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)受損，使患者更容易受到感染和其他并發(fā)癥的侵襲”。

毛建華也表示，激素雖然能有效控制疾病活動，但副作用極大，尤其對兒童患者來說，長期使用會導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、感染風(fēng)險增加、發(fā)育生長障礙等一系列問題，“所以激素是一個不得不用的藥物，但也是一個副作用很大、希望能夠盡可能少用的藥物”。

在浙大兒院分享的病例中，一位被疾病折磨了三年多的11歲SLE女孩，因為長期吃藥體重增長了很多，從小時候的“瘦瘦的”，變成了現(xiàn)在的“胖胖的”。正值青春期的她，希望自己的滿月臉、多肉體，能夠隨著跟激素的告別而消失。雖然懷有變瘦、變美的愿望，在說到治好后最想做的事的時候，她的答案是：“好好吃一頓。”

客觀而言，慢性腎功能不全和藥物（特別是長期使用大劑量激素）的不良反應(yīng)，包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等，的確是造成系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者遠期死亡的主要原因。因此，目前臨床上也會采取更為謹(jǐn)慎和精準(zhǔn)的激素應(yīng)用策略，并積極探索生物制劑、免疫抑制劑、單克隆抗體等新型治療手段。

根據(jù)西南證券的梳理，近年來，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，許多針對SLE發(fā)病機制中不同環(huán)節(jié)的特異性生物制劑不斷出現(xiàn)。目前，臨床上常用于SLE的生物制劑包括貝利尤單抗、利妥昔單抗、泰它西普和Anifrolumab等。

國內(nèi)已獲批的紅斑狼瘡治療藥物則包括葛蘭素史克（GSK）的貝利尤單抗和本土藥企榮昌生物的泰它西普。其中，貝利尤單抗在中國獲批的成人及兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡和成人狼瘡腎炎適應(yīng)證均已被列入國家醫(yī)保目錄。泰它西普于2021年3月在國內(nèi)獲附條件批準(zhǔn)上市，2023年底轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)。

令人欣慰的是，隨著近年來醫(yī)學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對紅斑狼瘡的研究突破，紅斑狼瘡已從此前“不死的癌癥”逐步轉(zhuǎn)變?yōu)?ldquo;不易根治但可控制的疾病”。2020版《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》指出，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者5年生存率從20世紀(jì)50年代的50%~60%升高至20世紀(jì)90年代的超過90%，并在2008年至2016年逐漸趨于穩(wěn)定。系統(tǒng)性紅斑狼瘡已由既往的急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病。

CAR-T細胞療法有望革新紅斑狼瘡的治療格局

近年來，CAR-T細胞療法憑借其在癌癥治療領(lǐng)域的巨大突破，逐漸成為全球醫(yī)療界的焦點。在中國，已有多達六款CAR-T產(chǎn)品獲批上市，用于治療多種類型的腫瘤。然而，CAR-T療法并不僅限于腫瘤治療，其在自身免疫性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用也展現(xiàn)出令人振奮的潛力。

相較于傳統(tǒng)的治療手段，趙一迪認(rèn)為CAR-T細胞療法的優(yōu)勢在于其選擇性靶向并消除自身反應(yīng)性免疫細胞，同時保留整體免疫功能，從而最大限度地降低因廣泛免疫抑制而引發(fā)的機會性感染和其他不良反應(yīng)的風(fēng)險。此外，定制CAR-T細胞以靶向特定的自身免疫抗原的能力，為實現(xiàn)更持久的治療效果和減少重復(fù)給藥的依賴性提供了希望，最終改善了患者的治療效果和生活質(zhì)量。

“對接受CAR-T細胞治療的嚴(yán)重難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的隨訪顯示，患者對CAR-T細胞輸注具有良好的耐受性，沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性作用。CAR-T細胞療法使患者體內(nèi)B細胞快速清除，同時伴隨著外周血中CAR-T細胞的快速擴增?；颊咦⑸渌幬?個月后癥狀緩解，并在18個月內(nèi)無疾病復(fù)發(fā)跡象。”趙一迪表示。

毛建華介紹稱，浙大兒院從今年年初啟動了CAR-T細胞治療SLE的臨床試驗，面向全國招募受試者。在001號病例于今年3月順利出院的消息得到廣泛關(guān)注后，山東、山西、寧夏、河北、福建、新疆等全國各地的SLE患兒慕名前來，“治療后，全部患者目前都已停用激素及所有免疫抑制劑，部分病人SLEDAI-2K評分轉(zhuǎn)為0分，其余病人病情均有顯著好轉(zhuǎn)，意味著孩子的生活質(zhì)量將有非常大的提升，可以回歸到正常的生活”。

其中有一例令毛建華印象非常深刻的病患，該患者曾在北京協(xié)和醫(yī)院、北大醫(yī)院等多次就診，但病情還是控制不住，最近兩個月甚至出現(xiàn)了腎功能衰竭，“每天尿量只有50毫升左右、非常少，病情很嚴(yán)重，每天都需要透析治療”。

經(jīng)過CAR-T細胞治療以后，這一例病患很快就有明顯好轉(zhuǎn)，“盡管因為病情嚴(yán)重，這位病人并未徹底治愈、癥狀也未完全消失，但他的血肌酐從最高700umol/L下降至168umol/L，尿量從50~100ml上升到800~1000ml，已經(jīng)大大緩解臨床癥狀”。

“最早接受CAR-T治療的患者到現(xiàn)在將近7個月，目前狀態(tài)都還挺好的，我們也需要觀察更長的時間才能確認(rèn)其是不是徹底治愈。”毛建華補充道。

需要注意的是，CAR-T細胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關(guān)毒副反應(yīng)，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應(yīng)中，CRS較為常見，表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應(yīng)，有時還會出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題；部分病人也會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題，表現(xiàn)為手抖，意識、表達或者定向力方面出現(xiàn)障礙。

毛建華表示，從目前的情況看，CAR-T細胞治療不良反應(yīng)相對較輕，20例患者均未出現(xiàn)輸注時過敏反應(yīng)。CAR-T治療最常見的不良反應(yīng)是患者在細胞回輸后第七天至第十天可能會出現(xiàn)發(fā)熱、惡心、乏力等不適，給予退熱藥物對癥治療即可。同時，有3例患者出現(xiàn)輕-中度神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，給予對癥治療后也很快好轉(zhuǎn)。

CAR-T面臨的主要挑戰(zhàn)：繼發(fā)性腫瘤與高昂費用

CAR-T療法不僅限于紅斑狼瘡，在其他自身免疫性疾病的治療中也展現(xiàn)了應(yīng)用潛力。趙一迪向記者指出，CAR-T細胞療法的成功應(yīng)用開辟了治療自身免疫疾病的新途徑，尤其是在針對B細胞介導(dǎo)的自身免疫疾病中，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特發(fā)性炎癥性肌病、系統(tǒng)性硬化癥等，通過深度消耗B細胞，包括自身反應(yīng)性B細胞克隆，可能恢復(fù)正常的免疫功能，實現(xiàn)所謂的“免疫重置”。

從市場角度看，CAR-T療法在自身免疫疾病領(lǐng)域的增長潛力同樣不容小覷。目前，全球多家生物醫(yī)藥公司正投入巨資開發(fā)這一領(lǐng)域的CAR-T療法。國外如Miltenyi Biomedicine和Cabalett公司，均在開展針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡或是系統(tǒng)性硬化癥、全身性重癥肌無力等疾病的臨床試驗，并取得了初步的安全性和有效性數(shù)據(jù)。

國內(nèi)企業(yè)在自身免疫CAR-T研發(fā)中，也走在世界前列。目前，國內(nèi)正在研發(fā)用于治療自身免疫疾病的CAR-T產(chǎn)品管線已有十幾款，有些產(chǎn)品已經(jīng)邁入注冊臨床階段，有些尚處于由研究者發(fā)起的臨床研究中。

趙一迪重點提及合源生物及藥明巨諾兩家國內(nèi)企業(yè)。合源生物首款原研CAR-T細胞治療產(chǎn)品源瑞達®（納基奧侖賽注射液）的自身免疫性疾病領(lǐng)域新增適應(yīng)癥新藥臨床試驗申請2024年10月獲得CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心）默示許可，用于治療難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)的免疫性血小板減少癥。藥明巨諾研發(fā)的倍諾達®（瑞基奧侖賽注射液）在2023年4月獲得CDE臨床試驗?zāi)驹S可，用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，目前正處于臨床I/Ⅱ期。

盡管CAR-T細胞治療因其獨特的靶向作用機制和顯著的療效在自身免疫疾病的探索中初見成效，但實際上，這一領(lǐng)域的研究與應(yīng)用仍面臨著諸多亟待解決的挑戰(zhàn)。趙一迪表示，最為棘手的問題包括治療后可能出現(xiàn)的繼發(fā)性惡性腫瘤風(fēng)險，這無疑為患者帶來了新的健康威脅。

對于這個問題，毛建華的觀點則相對樂觀。他認(rèn)為，任何降低免疫力的藥物都可能增加腫瘤的發(fā)生率，不僅僅是CAR-T細胞療法，激素、免疫制劑以及其他生物制劑也存在這一風(fēng)險。然而，CAR-T細胞療法的設(shè)計更加精準(zhǔn)，能夠靶向特定的B細胞或T細胞，而不是全方位壓制整個免疫系統(tǒng)，因此其導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生率并不會比其他免疫抑制療法更高。

此外，CAR-T細胞療法還有一項始終未能解決的難題，其治療流程相對繁瑣，增加了實際操作中的難度與復(fù)雜性。此外，CAR-T細胞療法治療費用高昂，這對于大多數(shù)患者而言，構(gòu)成難以承受的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，進而引發(fā)了支付難題，限制了CAR-T療法的廣泛應(yīng)用。

毛建華也提到，在CAR-T細胞療法治療紅斑狼瘡的實際臨床中，盡管該療法已取得初步成功，但CAR-T療法仍需解決一些問題，如治療流程繁瑣、制備周期長，以及部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致體細胞數(shù)量不足，因此難以進行后續(xù)加工、擴增的制備流程。毛建華還透露，目前團隊正積極探索通用型CAR-T，該療法從健康供者體內(nèi)采集T細胞，不僅能夠解決部分患者由于免疫系統(tǒng)損害導(dǎo)致細胞數(shù)量不足難以擴增的問題，還能夠大幅縮短治療準(zhǔn)備時間，使更多患者受益。

展望CAR-T細胞療法的未來發(fā)展，趙一迪也表示，面對這些挑戰(zhàn)，全球范圍內(nèi)的生物技術(shù)公司正以前所未有的熱情與決心，積極投身于創(chuàng)新方案的研發(fā)之中。他們致力于通過優(yōu)化CAR設(shè)計、提高治療特異性、簡化操作流程、開發(fā)新型預(yù)處理策略及探索成本效益更高的生產(chǎn)工藝等手段，力求從根本上解決當(dāng)前存在的問題，推動CAR-T療法在自身免疫疾病治療領(lǐng)域的深入發(fā)展。

封面圖片來源：每經(jīng)記者 蘭素英 攝（資料圖）