每經(jīng)記者 林姿辰  許立波    每經(jīng)編輯 楊夏    

美國時間4月10日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官網(wǎng)更新了一則具有里程碑意義的政策調(diào)整：計劃逐步取消在單克隆抗體療法和其他藥物研發(fā)中對動物實驗的強制性要求。

實際上，2022年FDA就通過了《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，提倡尋找動物實驗的替代方案，但最新政策更加具體，指明了智能計算模型、類器官與器官芯片、跨物種數(shù)據(jù)整合的三大替代方向。上述計劃發(fā)布后立刻引發(fā)了醫(yī)藥行業(yè)的震動，由于對動物實驗更為依賴，以昭衍新藥（603127.SH，股價16.03元，市值120億元）、查爾斯河（CRL，股價99.75美元，市值49億美元）為代表的傳統(tǒng)CRO（合同研究組織）股價承受了巨大沖擊。美國時間4月10日，查爾斯河股價單日下跌28.13%；4月11日，昭衍新藥股價下跌9.98%。

不過，行業(yè)也對這項新政抱有更為理性的看法。4月12日，多位業(yè)內(nèi)人士也在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時指出，雖然新規(guī)指明了方向，但要想完全替代動物實驗，還需更多臨床數(shù)據(jù)來向監(jiān)管部門證明，類器官在毒性預測的有效性方面能夠達到甚至超過動物實驗。目前，監(jiān)管對新技術的審慎態(tài)度不會一夜轉(zhuǎn)向，大規(guī)模替代必然是一個分步推進的過程。

FDA計劃逐步取消在單克隆抗體療法和其他藥物研發(fā)中對動物實驗的強制性要求

圖片來源：FDA官網(wǎng)

FDA推行動物實驗替代計劃，單抗被首個“點名”

TGN1412事件是藥物研發(fā)史上一個著名的臨床試驗失敗案例。2006年，6名健康志愿者在注射了德國TeGenero公司的TGN1412單抗后，出現(xiàn)了嚴重的炎癥反應和多器官衰竭，導致試驗立即終止。然而，類似的情況卻沒在之前的猴子實驗中發(fā)生。

在大橡科技的市場總監(jiān)王意看來，上述案例也很好地說明了FDA計劃“點名”單抗藥物逐步淘汰動物實驗的原因。拋開動物與人類免疫系統(tǒng)的區(qū)別不談，人源化單克隆抗體是一種針對人類疾病的特殊藥物，這種藥物對動物來說是一種“外來蛋白”，往往會引發(fā)實驗動物的免疫系統(tǒng)反應，這種反應不僅會改變藥物在動物體內(nèi)的分布和濃度，還會讓科學家很難準確判斷藥物的毒性。

而且，動物實驗普遍面臨著費錢、耗時等問題。數(shù)據(jù)顯示，一個單克隆抗體開發(fā)項目通常會使用144只非人靈長類動物（NHPs），美國生物醫(yī)藥實驗猴產(chǎn)業(yè)鏈對中國高度依賴，2017年至2019年期間有50%以上的實驗猴來自中國，新冠疫情之后NHPs的成本飆升至近5萬美元一只，開發(fā)一種單克隆抗體的成本約為6.5億至7.5億美元，耗時長達9年，這讓依賴融資的創(chuàng)新生物醫(yī)藥公司倍感壓力。

因此，2022年6月，中國海關總署暫停對美實驗猴出口許可審批后，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）不得不緊急削減30%的動物實驗項目，并于當年通過了取消動物實驗的強制要求的《FDA現(xiàn)代化法案2.0》，將希望寄托在AI、類器官及器官芯片技術上。

“相比于兩年前的‘雷聲大，雨點小’，這次政策提供了更具體的替代思路，包括鼓勵運用AI算法與類器官技術結(jié)合，從而在藥物開發(fā)中減少甚至替代動物實驗。”4月12日，希格生科創(chuàng)始人兼CEO張海生在接受《每日經(jīng)濟新聞》記者采訪時表示，F(xiàn)DA政策從單抗切入給了行業(yè)一個落地的范例，明確了以類器官模擬人體環(huán)境、結(jié)合AI算法進行篩選和優(yōu)化的可行性，為后續(xù)在更多藥物領域逐步放寬動物實驗要求奠定了基礎。

類器官芯片已覆蓋心肝肺腎等多個關鍵器官

相比AI，類器官和器官芯片技術看似還未“出圈”，但耀速科技創(chuàng)始人兼CEO謝鑫告訴記者，它們已經(jīng)存在十幾年了，并非全新的名詞和技術。其中，類器官技術旨在通過自組裝手段，模擬人體組織和器官功能，而器官芯片可以通過工程化手段調(diào)控器官的生理剪切力等微環(huán)境，進一步提升模型的仿真度。

謝鑫表示，微生理系統(tǒng)在預測人類反應方面可能與動物測試一樣或更具預測性，多器官“人體芯片”不僅能夠檢測動物實驗中無法發(fā)現(xiàn)的效應，還能實時監(jiān)測功能終點（如電生理學、酶釋放和生物標志物），為藥物研發(fā)提供更精準的預測。這些技術的成熟度已能滿足部分監(jiān)管審評對藥物療效和安全性的核心要求，尤其是在單克隆抗體等生物藥領域。

實際上，F(xiàn)DA在新政的路線圖中已經(jīng)明確給出了肝臟、心臟和免疫相關的臟器模型。據(jù)王意介紹，人類肝臟芯片技術在預測藥物性肝損傷（DILI）方面表現(xiàn)突出，已被納入FDA的創(chuàng)新藥物科學技術促進計劃（ISTAND）。在一項關鍵驗證研究中，該技術成功識別出87%的臨床肝毒性藥物，展現(xiàn)出優(yōu)異的預測能力。

“這些基于人類細胞的技術平臺有效規(guī)避了物種差異，能為藥物安全性評估提供更貼近臨床的真實數(shù)據(jù)。”王意以單克隆抗體安全性評估領域舉例，類器官和微生理系統(tǒng)的獨特優(yōu)勢體現(xiàn)在靶向性評估、器官毒性預測、心血管風險評估和免疫毒性檢測四方面。未來，多器官“人體芯片”系統(tǒng)將有望實現(xiàn)整體藥效評估，例如通過連接肝臟、腫瘤組織和免疫模塊，可在單一微生理系統(tǒng)中同步研究抗癌單抗的腫瘤殺傷效果和器官毒性。

而且，器官芯片技術正在突破傳統(tǒng)藥物研發(fā)的“死亡之谷”。根據(jù)Ark Invest（方舟投資）發(fā)布的《Big Ideas 2025》，器官芯片技術通過微流控、3D生物打印和組織工程等進展，提供了更生理化、可擴展且高通量的測試平臺。結(jié)合第二代模型（從患者活檢中生長）和人工智能對大數(shù)據(jù)的分析，可以實現(xiàn)對藥物反應的精準預測，從而顯著提高藥物研發(fā)的成功率。

張海生也在實踐中看到了這一點。目前，希格生科利用其胃類器官模型加上晶泰科技的AI開發(fā)出全球首款彌漫性胃癌靶向藥SIGX1094已經(jīng)進入Ⅰ期臨床試驗階段，并獲FDA孤兒藥資格及快速通道認定，相比傳統(tǒng)研發(fā)節(jié)省40%~50%時間及約2000萬元成本。

類器官數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)的相關性仍待研究

盡管技術層面的進展不斷，但不少業(yè)內(nèi)人士對類器官芯片能否獨當一面持保留態(tài)度。4月12日，一位國內(nèi)CRO行業(yè)從業(yè)者告訴記者，據(jù)自己了解，F(xiàn)DA的確會收到一些類器官實驗的數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)大多是小規(guī)模的，且多為企業(yè)自主提交。而且，對于這些類器官數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)以及動物實驗數(shù)據(jù)之間的相關性，目前還沒有人進行系統(tǒng)的研究和統(tǒng)計，這一領域的實際進展一直較為緩慢。

體外實驗全面替代動物實驗仍面臨諸多挑戰(zhàn)。比如體外實驗與動物實驗之間的相關性尚需全面認證，科學支持是否已經(jīng)完全到位仍值得進一步探討。以單抗藥物為例，盡管其靶點較為明確，在理論上能夠解決脫靶問題，但僅靠體外實驗和人工智能（AI）風險評估來評估藥物的免疫原性還遠遠不夠。而經(jīng)過抗體偶聯(lián)藥物（ADC）修飾的藥物復雜性更高，應用類器官芯片的變數(shù)也更大。

謝鑫也提到，對于復雜疾?。ㄈ绨┌Y）的多器官交互模型，仍需進一步驗證和優(yōu)化，復雜全身性藥效研究，也需要搭建更精妙的多器官芯片模型來支撐，AI模型也需要更多高質(zhì)量的數(shù)據(jù)來訓練，這些都限制了類器官技術的全面應用。

正在美國參加生物醫(yī)藥行業(yè)會議的Alex Zhavoronkov也有類似的觀點。作為英矽智能首席執(zhí)行官，他認為當前技術的成熟度，僅靠類器官模型不能給出很好的答案。以小分子療法為例，在體內(nèi)與在類器官模型中會有不同的表現(xiàn)，因此公司在評估AI設計的小分子藥物時，不僅會考慮分子在類器官模型中的表現(xiàn)，也會結(jié)合動物實驗進行研究。

在Alex看來，政策落地需要循序漸進，比如在開發(fā)抗癌藥物時，是否可以考慮先減少一些昂貴且耗時的GLP（良好實驗室規(guī)范）毒理研究。據(jù)其介紹，GLP毒理研究成本往往是非GLP毒理研究的7到8倍，時間也延長了3到4倍，如果取消這一步驟，團隊可以節(jié)省更多時間，并創(chuàng)造藥物發(fā)現(xiàn)新紀錄。

“試想一下，如果在完成非GLP毒性研究和DRF研究，取消對兩種動物物種進行28天GLP毒性測試的要求，那將真正大幅簡化流程優(yōu)化成本。我們有一種藥物，正在做小鼠的全生命周期給藥研究。即使是這樣的長期研究，也比用于提交IND（新藥臨床研究申請）的正式GLP研究更便宜。”Alex說。

大藥企也在積極參與，但多處于早期階段

目前，類器官和器官芯片行業(yè)仍處于早期發(fā)展階段，市場參與者眾多，但全球市場整體融資表現(xiàn)受個別明星企業(yè)的融資影響較大。例如，Emulate、TissUse、Hesperos等國際頭部器官芯片公司占全球市場份額的50%以上，Emulate作為行業(yè)標桿公司，其器官芯片技術已被廣泛應用于藥物研發(fā)和毒性測試，公司于2021年完成了E輪融資，累計融資總額接近2.25億美元。

在國內(nèi)，根據(jù)《2023類器官技術與行業(yè)研究報告》，類器官公司的成立時間集中在2015年至2021年，整體融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪，商業(yè)化較早的科途醫(yī)學、大橡科技、創(chuàng)芯國際經(jīng)過多輪融資，先后進入B輪和Pre-B輪。即便在資本市場遇到寒冬的2022年，類器官行業(yè)融資情況仍較樂觀，融資輪次從天使輪到B輪，金額從數(shù)千萬到上億元不等。

而且，一個值得關注的現(xiàn)象是，大藥企也在積極參與這一賽道。據(jù)不完全統(tǒng)計，目前已有強生、默克、阿斯利康、輝瑞、賽諾菲、百時美施貴寶等20余家跨國公司通過購買產(chǎn)品、合作授權以及投資等形式直接入場類器官和器官芯片領域。其中，羅氏于2023年5月宣布成立人類生物學研究所（IHB），專注于推進類器官等人類模型系統(tǒng)領域的研究，極大地促進了行業(yè)對相關技術的信心與投資熱情。

4月11日，昭衍新藥表示不斷注重和加強開展類器官研究，期望早日實現(xiàn)以體外試驗替代活體動物研究試驗；4月8日，藥康生物宣布將新增“AI驅(qū)動類器官、動物疾病模型多模態(tài)臨床前藥物研究平臺項目”，計劃投資2億元，建設周期為60個月，預計2030年4月達到預定可使用狀態(tài)。另外，之江生物、益諾思、康龍化成等多家上市公司曾披露過對類器官和器官芯片的布局，但多處于早期階段。

“對于新藥研發(fā)而言，安全性與有效性始終是最關鍵的兩大指標。”張海生表示，全球新藥研發(fā)的失敗案例中，約50%是到人體后藥效不足，另有約三分之一則源于臨床前未能及時發(fā)現(xiàn)的毒性問題，其中尤以心臟毒性和神經(jīng)毒性最具殺傷力，它們往往是不可逆的，對人體危害巨大，也會直接導致臨床試驗的失敗。

“在全球醫(yī)藥競爭日益激烈的背景下，提高藥效預測的準確率、降低毒性篩查的失敗率，正是新藥研發(fā)升級的關鍵切入點。”張海生說，如果“類器官+AI”模式能在更多疾病領域得到驗證，就有望成為整個行業(yè)的新底層技術與核心驅(qū)動力。

（封面圖片來源：每經(jīng)記者 王昊毅 攝）